《母胎界面蛻膜NK細胞的表型和功能特徵》是依託中國科學技術大學，由魏海明擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：母胎界面蛻膜NK細胞的表型和功能特徵
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：魏海明
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
早孕蛻膜組織中免疫細胞占細胞總數的30-40%，其中NK細胞又占蛻膜免疫細胞總數的70%，如此大數量免疫細胞為何沒有啟動免疫應答，反而維持免疫耐受？回答該問題對認識正常妊娠的免疫耐受機制，以及免疫失常介導的妊娠相關疾病發病機理，會有重要指導意義。近十年來，我們對人蛻膜NK細胞已進行發育分化、功能極化研究並界定四種NK細胞亞群，本課題將進一步探討以下問題：證明dNK細胞為CD56brightCD49a+ 特殊細胞群體，並受Lnc-56和Lnc-49的直接調控；聚焦1-2個dNK細胞關鍵負調分子，分析它們在維持母胎免疫耐受中的核心作用；探討蛻膜dNK細胞如何接受HLA-I類分子的教育，形成對同種“異體”細胞的耐受，及其與正常妊娠/妊娠相關疾病的關聯性。最終希望了解蛻膜微環境中免疫細胞尤其是NK細胞的動態特徵，建立以dNK細胞為主體的母胎免疫界面細胞網路，促進對妊娠相關疾病發病機理的全面認識。
結題摘要
母胎界面富含蛻膜NK細胞，其表型和功能特徵、發育分化和轉錄調控機制尚不明確，本課題發現在人和小鼠早期妊娠蛻膜組織局部，存在大量CD49a+Eomes+NK細胞亞群，通過分泌生長因子PTN、OGN等，促進胚胎的發育。胚胎來源的絨毛外滋養層細胞表達的HLA-G與蛻膜NK細胞相互作用，誘導NK細胞大量表達這些生長因子。缺失這種可以分泌生長因子的NK細胞，會出現胚胎生長受限現象。在反覆流產病人中蛻膜NK細胞表達生長因子能力顯著下降，不能支持早期胚胎的正常發育。為了挽救由於NK細胞分泌生長因子減少導致的胚胎生長受限，在體外用骨髓造血幹細胞誘導出蛻膜樣NK細胞，並對小鼠進行靜脈過繼轉輸，轉輸後的老齡鼠和生長因子缺陷鼠妊娠結局明顯改善，胚胎生長受限緩解。 生物信息學分析提示，人dNK細胞特異性高表達同源結構域家族轉錄因子PBX1，在dNK細胞產生的生長因子（PTN、OGN）基因啟動子區富含多個PBX1結合位點，沉默人蛻膜NK細胞PBX1表達，蛻膜NK細胞表達生長因子顯著減少。通過構建NK細胞發育早前期（Vav1-Cre）和中後期（Ncr1-Cre）pbx1基因條件型敲除小鼠模型，顯示兩種Pbx1條件型敲除小鼠dNK細胞分泌生長促進因子顯著減少，妊娠結局差，胚胎生長受限十分嚴重。表現為胎鼠體重、體長顯著低於正常小鼠；骨骼染色實驗說明Pbx1條件型敲除小鼠胎鼠硬骨發育不良。我們的實驗結果揭示轉錄因子PBX1通過調節蛻膜NK細胞表達生長因子PTN/OGN，促進胚胎的早期發育。該研究對於基於NK細胞促進胚胎髮育，改善妊娠相關疾病的結局具有重要意義。
