《死亡受體與血管炎症穩態》是依託山東大學，由蔣凡擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：死亡受體與血管炎症穩態
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：蔣凡
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
死亡受體4和5（DR4/5）是細胞因子TRAIL的細胞表面受體。和人類不同，小鼠只有DR5基因而沒有DR4基因。在高脂血症的ApoE敲除小鼠中敲除其配體TRAIL後，動脈硬化斑塊形成增加，因此TRAIL被認為具有血管保護作用。然而我們在前期研究中卻意外發現，在ApoE敲除背景下，敲除DR5基因並沒有複製TRAIL敲除後的血管表型，相反，ApoE/DR5雙敲除後動脈粥樣硬化形成減輕。為了揭示這種矛盾現象背後的生物學機制，本課題我們將利用我們自己建立的ApoE/DR5和LDLR/DR5雙敲基因小鼠，系統研究DR5在調節血管炎症穩態及動脈粥樣硬化形成中的角色和信號傳導機制。我們的研究將闡明DR5受體是否是調節血管炎症穩態及動脈粥樣硬化形成過程中關鍵的節點分子，為探索新的生物學靶點和干預措施提供理論基礎。
結題摘要
本項目的主要研究目的是闡明DR5受體是調節血管炎症穩態及動脈粥樣硬化形成過程中關鍵的節點分子，為探索新的生物學靶點和干預措施提供理論基礎。我們的研究結果提示TRAIL是調節血管炎症和早期斑塊形成的一個關鍵節點，在血管組織中既有保護作用又有損傷作用。我們首先提供證據證明了DR5受體在體內促進血管炎症和早期動脈粥樣硬化的作用。我們假設TRAIL/DR5激活的最終結果取決於促動脈粥樣硬化（DR5-依賴的）和抗動脈粥樣硬化（可能是DR5-非依賴的）之間的平衡。TRAIL可能在代謝紊亂中有有益作用，但增加TRAIL水平同時可能增加早期動脈粥樣硬化斑塊形成的風險。本研究的臨床意義在於，超生理水平TRAIL對早期動脈粥樣硬化有刺激作用。TRAIL的差異效應可能與ER應激,DR5表達和早期、晚期病變中TRAIL對巨噬細胞凋亡的敏感性的差異有關。我們的研究結果提出了一種可能性，外源性TRAIL治療作為治療劑可能是有害的，增加了動脈粥樣硬化的風險。目前TRAIL被認為具有血管保護作用。然而我們的研究顯示在某些病理狀況下TRAIL可能有促進動脈硬化形成的作用。重組TRAIL多肽已經在腫瘤治療中進入三期臨床研究。同時，人們提出TRAIL有可能作為一種新的治療手段用於治療與動脈硬化相關的心血管疾病。然而我們的研究結果提示在干預TRAIL/DR5通路的新藥研發和臨床套用中，都不能忽視TRAIL對血管炎症和動脈粥樣硬化形成的這種雙向作用。
