《構建NOG鼠模型研究CTCL腫瘤細胞的侵襲性》是依託上海交通大學，由沈小雁擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：構建NOG鼠模型研究CTCL腫瘤細胞的侵襲性
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：沈小雁
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T cell lymphoma, CTCL）是一原發於皮膚並可累及外周血和內臟各器官的複雜惡性腫瘤。由成熟的記憶性、惡性T細胞克隆增生構成，其發病機理不明。臨床上以表達CD4+輔助性T細胞為主的和以CD8+細胞毒性T細胞為主的不同免疫表型的CTCL最為常見。目前，在活體水平上尚無合適手段來研究不同免疫表型CTCL腫瘤細胞的侵襲性、器官轉移能力和估計預後；在臨床上患者對治療的反應存在很大差異，至今尚無合理的治療方案。鑒於此，本研究擬首次構建CTCL腫瘤細胞的NOG鼠原位移植模型來探索基於CD4+T細胞和CD8+T細胞兩種不同免疫表型的CTCL在活體內的生物學行為，包括CTCL腫瘤細胞的致瘤能力、侵襲性和預後上的差異，為臨床上制定合理的治療方案提供可靠的實驗科學依據。
結題摘要
本研究構建了人類皮膚T細胞淋巴瘤細胞株的鼠模型並將腫瘤子代穩定地在該鼠模型中接種，為進一步研究腫瘤細胞本身的特性以及微環境和治療對於腫瘤細胞的影響搭建了一個有力的平台。利用該腫瘤鼠模型，我們研究了化療對腫瘤生長、侵襲性和凋亡的影響，為揭示臨床上皮膚T細胞淋巴瘤化療後復發和疾病進展、侵襲性增加的機制。我們發現大劑量和小劑量化療均不能抑制腫瘤的生長，反而縮短了動物的生存期。究其原因，我們在體外和體內實驗中發現化療造成腫瘤組織的缺氧，從而上調抗缺氧分子HIF-1α和增加糖酵解反應，誘導T細胞來源的皮膚T細胞淋巴瘤細胞株分泌IL-17F以及一系列與IL-17產生有關的炎症因子（IL-6，MMP9,VEGF）、轉錄因子(STAT3)、趨化因子(CCR6)的升高，同時HIF-1α通過調節NOTCH通路使腫瘤細胞高表達Bcl-2，導致腫瘤細胞抗凋亡；而抑制HIF-1α則減少了IL-17F產生和BCL-2的表達；通過給荷瘤小鼠注射HIF-1α抑制劑，發現腫瘤細胞生長減慢。因此，本研究揭示了化療會造成缺氧環境使得HIF-1α高表達，從而使皮膚T細胞淋巴瘤T細胞的糖酵解過程增加，從而表現IL-17F表型以及誘發相關的炎症分子的增加，造成組織的炎症反應加重；並通過HIF-1α-NOTCH-Bcl-2通路導致腫瘤細胞抗凋亡能力增加；而HIF-1α抑制劑可以逆轉以上結果。通過以上實驗結果，我們揭示了化療後通過影響T細胞的代謝途徑，導致微環境的變化致使皮膚T細胞淋巴瘤產生炎症因子和凋亡能力改變，是皮膚T細胞淋巴瘤化療後短期內復發、疾病快速進展的機理之一，為今後通過針對抑制HIF-1α治療皮膚T細胞淋巴瘤提供了靶向治療的方向。
