核血紅素氧合酶抑制血管新生內膜的機制研究

《核血紅素氧合酶抑制血管新生內膜的機制研究》是依託上海交通大學，由倪鈞擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：核血紅素氧合酶抑制血管新生內膜的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：倪鈞
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

由血管損傷後引起的血管平滑肌細胞過量增殖是血管再狹窄的主要機制。本研究前期發現：血紅素加氧酶能夠抑制血管平滑肌細胞增生,而轉錄因子YY1是其重要的下游作用因子。血紅素加氧酶能夠在缺氧環境下經翻譯後修飾,進入細胞核內,發揮作用。根據這些結果，本研究將探討：1. 在體外缺氧環境下，研究進入細胞核內的血紅素氧合酶的分子結構以及活性作用位點。2.研究核血紅素氧合酶抑制血管平滑肌細胞增生的分子機制，並進一步深入揭示細胞核內血紅素氧合酶的含量以及酶活性變化對組蛋白去乙醯化酶水平的影響，繼而調控轉錄因子YY1轉錄活性之間的相互聯繫 3. 根據體外實驗的結果，在大鼠頸動脈球囊損傷模型中，進一步驗證過量表達核血紅素氧合酶抑制新生內膜的治療作用。 本研究將有助於進一步理解冠心病介入治療後新生內膜形成的分子機制，為預防和治療內膜增生提供新的思路，並為最終改善高危冠心病病人介入治療的預後和生活質量提供理論依據。

結題摘要

以往的研究顯示血紅素加氧酶（Hmox1）通過與轉錄因子YY1相互作用抑制內膜新生。本研究進一步揭示了其通過影響YY1蛋白的乙醯化來抑制平滑肌細胞遷移增生的原理。我們發現通過1%O2缺氧刺激能誘發血管平滑肌細胞表達Hmox1，同時我們也觀察到了組蛋白乙醯化2（HDAC2）的蛋白質表達水平升高。進一步的研究結果顯示，HDAC2的蛋白質表達水平升高與Hmox1的酶解血紅素後的產物一氧化碳相關。而HDAC2的抑制劑曲古抑菌素A（TSA）能阻斷Hmox1對血管平滑肌細胞的增生和遷移的抑制作用。在後續的大鼠頸動脈球囊損傷模型中，我們也發現了TSA能阻斷Hmox1對新生內膜增生的抑制作用。進一步的免疫組織染色結果顯示，在Hmox1慢病毒組處理後的頸動脈組織中，損傷後YY1蛋白的乙醯化水平降低，這種降低直接抑制了新生內膜的生長。綜上所述，我們認為Hmox1通過HDAC2降低YY1蛋白的乙醯化水平，從而抑制新生內膜的生長。