《核膜蛋白nesprin基因突變導致擴張型心肌病的分子機制研究》是依託四川大學，由饒莉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：核膜蛋白nesprin基因突變導致擴張型心肌病的分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：饒莉
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研究發現LMNA基因突變導致的核膜蛋白lamin A/C缺陷是擴張型心肌病（DCM）最常見的遺傳學病因。本課題組在已結題自然科學基金課題中發現核膜蛋白nesprin的突變也與DCM相關。本課題中我們將深入探討nesprin缺陷是否通過損害機械傳導信號通路引起絲裂原激活蛋白激酶系統（MAPKs）信號系統異常激活，並最終導致DCM。本研究將建立nesprin突變的體外和體內模型，探索突變是否影響nesprin與其結合蛋白的親和力，是否影響核膜的結構穩定性，是否通過MAPKs信號系統異常激活導致DCM表型。在此基礎上通過牽拉實驗進一步探明機械傳導通路是否是核膜蛋白缺陷引起MAPKs激活的共通通路。本課題的結果將有助於深入闡明核膜蛋白缺陷在DCM發病機制中的作用，為DCM的早期診斷、預後判斷和新藥物靶點研究提供理論依據。
結題摘要
課題組前期突變篩查研究中發現核膜蛋白nesprin-1基因的突變可能導致DCM，但具體致病機制尚不清楚。在本項目研究中，我們通過質粒轉染和病毒感染分別在細胞系和原代心肌細胞中構建了nesprin-1蛋白缺陷的細胞模型。通過免疫螢光染色發現nesprin-1缺陷導致核膜結構的破壞。通過GST pull down等生化試驗發現突變降低了nesprin-1和核膜蛋白lamin A/C、SUN-2的結合力，這可能是突變破壞核膜結構的分子機制。進一步的研究顯示nesprin-1突變通過干擾核膜結構和功能導致ERK信號通路的異常激活。此外，本項目首次發現突變干擾nesprin-1與核外膜的KLC-1/2結合，也導致肌原細胞分化成熟的能力減低。本研究的結果初步闡明了核膜蛋白nesprin-1突變導致DCM的機制，為進一步DCM新療法的研發提供了重要的理論基礎。
