《核受體PPAR-gamma調控Kupffer細胞M1/M2型極化轉變在NAFLD防治中的作用》是依託上海交通大學，由華靜擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：核受體PPAR-gamma調控Kupffer細胞M1/M2型極化轉變在NAFLD防治中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：華靜
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Kupffer細胞是肝內天然免疫和適應性免疫網路的關鍵調節細胞。在我們前期的研究中發現炎性活化的Kupffer細胞及其相關的肝內天然免疫紊亂在NAFLD發生、發展中具有重要作用。最近研究顯示，巨噬細胞M1/M2型不同表型活化轉變將影響機體炎症-代謝過程。已發現核受體PPARgamma在調控機體能量代謝、炎症免疫反應中具有重要地位，並參與巨噬細胞極化改變。因此，本研究擬通過動物模型及細胞實驗觀察體內外高脂環境對Kupffer細胞M1-M2極化的影響，並探索核受體PPARgamma在脂質誘導的Kupffer細胞M1/M2極化轉變中的作用及調控機制，以及不同極化類型的Kupffer細胞對肝細胞脂質代謝的影響。從而闡明異常脂質對Kupffer細胞極化的影響,並設計基於調控Kupffer細胞極化為基礎的治療策略,為預防、治療NAFLD提供新的理論依據和新視野。
結題摘要
背景：巨噬細胞/ Kupffer細胞M1/M2型極化表型轉變可能影響機體炎症-代謝過程。核受體PPAR-γ在調控炎症免疫反應答中具有重要地位，並參與巨噬細胞極化。 目的：探討體內外高脂環境對巨噬細胞/Kupffer細胞M1-M2極化的影響及相關信號通路的變化，調控核受體PPAR-γ對脂質誘導的巨噬細胞極化轉變的影響。 方法：高脂飲食建立小鼠NAFLD模型，體外建立不同種類脂肪酸干預的Kupffer細胞/巨噬細胞培養系，以及巨噬細胞-肝細胞的條件液共培養體系，並以PPAR-γ激動劑和拮抗劑干預。檢測Kupffer細胞/巨噬細胞M1/M2極化基因表達、NF-κB信號通路和PPAR-γ等蛋白的表達，以及肝細胞脂代謝情況。 結果：（1）長期高脂飲食增加小鼠肝內Kupffer細胞數量，主要為CD11c+的M1型Kupffer細胞，其動態變化與高脂飲食誘導的肝臟脂肪變性程度及肝內炎症反應密切相關。（2）飽和脂肪酸誘導巨噬細胞M1型極化並與NF-κB 信號通路活化密切相關，PPAR-γ在不同脂質介導的巨噬細胞M2型活化中發揮重要作用。（3）上調PPAR-γ表達使脂質誘導的巨噬細胞極化發生M2型偏倚，下調PPAR-γ表達則具有相反效應，與PPAR-γ表達改變影響NF-κB炎性信號通路活性有關。（4）飽和脂肪酸誘導的M1型巨噬細胞可增強肝細胞脂質合成代謝，抑制其脂質分解代謝，加重肝內脂質沉積，上調 PPAR-γ 表達使脂質誘導的巨噬細胞極化發生 M2 型偏倚，繼而抑制肝細胞脂質合成代謝。下調巨噬細胞 PPAR-γ 表達則具有相反效應。（5）體內PPAR-γ激動劑抑制高脂飲食誘導的Kupffer細胞M1型極化並改善肝內炎症和脂質代謝紊亂。 結論：體內外高脂環境誘導巨噬細胞/Kupffer細胞M1型炎性活化在NAFLD發展中具有重要作用，通過調控核受體PPAR-γ活性改變巨噬細胞/Kupffer細胞極化表型對肝臟炎症和脂代謝具有重要影響。
