天正10年（1582年），織田信長消滅了甲斐的武田氏，統一天下指日可待。5月，負責中國攻略的羽柴秀吉軍面對國安芸毛利氏40000大軍，向信長發出援兵請求。6月1日，信長援軍35000人出陣，其中包括出陣出雲、石見的明智光秀軍；自己僅帶不到100人，從安土城出發，當夜泊宿於京都本能寺內。
此時已有謀反之心的明智光秀回到居城和手下重臣齋藤內藏介利三、明智左馬介光春等商議，認為自己取代信長的時機已經成熟。當夜，明智軍11000餘人出陣。
第一隊 大將明智左馬介光春 四天王但馬、村上和泉、三宅式部、妻木主計3700人
第二隊 大將明智治左衛門 藤田伝五郎、並河掃部介、伊勢與三郎、松田太郎左衛門 約4000人
本隊 總大將明智光秀 明智十郎左衛門、荒木山城守、荒木友之丞、諏訪飛騨守、齋藤內藏介、奧田宮內、御牧三左衛門 3200餘人
柴田勝家及其與力大名（佐々成政、前田利家、佐久間盛政）…上杉家越中魚津城包圍戰鬥中。兵力10000人 以上，臨戰態勢。
羽柴秀吉…毛利家備中高松城包圍戰鬥中。兵力10000人以上，臨戰態勢。
神戶信孝…和泉國堺、進攻長宗我部家的渡海準備中。兵力5000人左右，臨戰態勢。
丹羽長秀…和泉國堺、進攻長宗我部家的渡海準備中。兵力5000人左右，臨戰態勢。
北田信雄…伊勢國松ヶ島。動員可能兵力5000人左右。
細川藤孝…丹後國宮津。兵力5000人前後左右，臨戰態勢。
筒井順慶…大和國郡山。動員可能兵力5000人左右，臨戰態勢。
筒井順慶…大和國郡山。動員可能兵力5000人左右，臨戰態勢。
池田恆興…攝津國伊丹。兵力5000人左右，臨戰態勢。
中川清秀…攝津國茨木。兵力1500人左右，臨戰態勢。
高山重友…攝津國高槻。兵力1500人左右，臨戰態勢。
雖然，織田信長親自上陣，率小姓眾奮戰，但始終是寡不敵眾。御馬屋附近馬回藤九郎、藤八、岩、新六、彥一、彌六、熊、小駒若、虎若等二十四人戰死；御殿內小姓森亂、森力、森坊、兄弟三人、小河愛平、高橋虎松、金森義入、菅屋角藏、魚住勝七、武田喜太郎、大冢又一郎、狩野又九郎、蒲田與五郎、今川孫二郎、落合小八郎、伊藤彥作、久々利龜、種田龜、針阿彌、飯河宮松、山田彌太郎、祖父江孫、柏原鍋兄弟、平尾久助、大冢孫三、湯淺甚介、小倉松壽等討死。眼見大勢已去的信長將其妻濃姬殺死後，切腹自殺。信忠率本隊1500人前往救援其父失敗，於京都二條城內自殺。就是這短短兩三個小時改變了整個戰國的歷史。而後世對於明智光秀謀反的原因更是諸說紛紜，比較有名的如為了阻止信長篡奪皇權，還有說是秀吉、家康、明智三人合謀誅殺信長，甚至堺的大商人千利休是幕後黑手等等。“本能寺之變”始終是戰國最大的迷團。
光秀在謀反成功之後，馬上派出使者將此事告知毛利氏等織田家的敵對大名。不料，派往毛利家的使者在出發後的第二天就被秀吉抓了。在得知主公死訊之後，秀吉急招安國寺惠瓊談判，放棄中國領土割讓，只要求清水宗治切腹，和毛利氏達成和睦。6月4日巳刻（上午10時），高松城主清水宗治切腹。6月6日夕刻，秀吉引軍離開高松城，於次日夜間回到姬路城。秀吉將城內的所有錢財軍糧全部發給配下的士兵，準備決戰。6月9日晨，羽柴秀吉將姬路城交給淺野長政·小出秀政守備，親率10000餘大軍出陣。半夜，羽柴軍通過攝津兵庫。11日午前，到達尼崎。
與此同時，明智光秀被朝廷封了征夷大將軍。引軍攻下了佐和山和長浜，成功壓制了京都和近江地方。為了防備柴田勝家，光秀將明智秀滿留在安土城負責守備。又派使者聯絡其與力大名大和郡山城主筒井順慶、近江日野城主蒲生賢秀、丹後宮津城主細川藤孝、忠興（光秀的女婿）一同出兵。9日，出兵下鳥羽。10日，出陣河內。在得知秀吉大軍正趕來後，光秀匆忙撤軍。
左翼（山の手） 羽柴秀長、黑田孝高
中央（街道筋） 高山重友、中川清秀、堀秀政
右翼（川の手） 池田恆興、加藤光泰、木村隼人、中村一氏
予備隊 秀吉 丹羽長秀、神戶信孝
然而，隨著秀吉的後備部隊不斷加入戰鬥，兩軍的戰鬥力開始發生變化。午後7時，明智軍崩潰，光秀下令撤退。自己引敗兵700餘人逃入勝龍寺城。羽柴軍繼續追擊敗走的明智軍，並沒有給他一點喘息的機會。為了謀圖東山再起，光秀和少數近臣離開勝龍寺城，逃往坂本城。在京都山科小栗棲遭到土民襲擊，光秀被竹槍刺傷。光??左衛門、比田帶刀殉死。當地的農民發現這三具屍體；兩具可以辨別身份，另一具無頭，身穿有桔梗紋的華麗鎧甲。後又在附近的土裡發現光秀的首級。（也有說屍體其實是光秀的影武者荒木山城守行信，光秀並沒有死，而是出仕德川家康，即“黑衣宰相”天海。）
天正10年（1582年）6月15日，秀吉驗過光秀的首級。山崎合戰結束。羽柴秀吉消滅了明智光秀，這個織田家最後一個可以和他一較高下的謀將，開始他的制霸天下之路。
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