《木犀草素抗李斯特菌感染的分子機制》是依託吉林大學,由牛效迪擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名:木犀草素抗李斯特菌感染的分子機制
- 項目類別:面上項目
- 項目負責人:牛效迪
- 依託單位:吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
李斯特菌是臨床上重要的人獸共患病原菌。耐藥性李斯特菌的不斷出現以及現有抗生素細胞膜滲透力低等因素限制了李斯特菌的臨床治療。研究表明李斯特菌被宿主細胞內化後,其分泌的溶血素可裂解吞噬泡,使得吞噬泡內的細菌逃逸至細胞質中增殖;另外溶血素可誘導免疫細胞和組織細胞凋亡。溶血素在細菌致病以及逃避宿主免疫系統等過程中發揮著不可或缺的作用,因此李斯特菌溶血素是抗李斯特菌毒力藥物研發最具希望的靶標之一。本課題組通過建立相關篩選平台,於國內外首次發現了木犀草素可特異性地抑制李斯特菌溶血素編碼基因mRNA的翻譯從而降低溶血素合成,並初步確定了木犀草素與蛋白編碼基因mRNA潛在的結合核苷酸序列。本課題擬在前期研究的基礎上,套用分子動力學模擬、核磁共振和表面電漿共振等方法進一步確證木犀草素與靶mRNA結合機制,體內外實驗驗證木犀草素對李斯特菌感染的保護作用,以期為以李斯特菌溶血素為靶標的創新藥物研發奠定基礎。
結題摘要
李斯特菌是臨床上重要的人獸共患病原菌。對於李斯特菌感染的治療,目前主要套用青黴素和慶大黴素等常用抗生素。但傳統抗生素對於生物膜滲透率較低,進而導致細胞內藥物濃度較低,另外,由於傳統抗生素的濫用以及其本身不可避免的易誘導耐藥性等因素導致了近年來李斯特菌耐藥性日益嚴重,這一現象對於李斯特菌感染的治療更是雪上加霜。因此,人們迫切需要新型抗菌策略以應對李斯特菌感染。目前,抗毒力策略成為國際抗細菌感染藥物開發的熱點。抗毒力藥物主要是通過抑制毒力因子的表達或活性而不是通過抑制細菌的生長來發揮抗感染的作用。由於這些毒力因子通常情況下並非細菌生存所必須的,所以給與細菌的選擇壓力小,不易產生耐藥性。天然產物具有結構和生物活性的多樣性,是新藥先導結構發現的重要資源。本課題組通過建立相關的篩選平台,在國內外首次發現了多種天然化合物可直接抑制李斯特菌溶血素表達或活性作用,發現天然產物木犀草素可通過靶向李斯特菌溶血素編碼基因mRNA,有效抑制李斯特菌溶血素表達。通過計算生物學方法確證了木犀草素與李斯特菌溶血素編碼基因mRNA的結合位點,並闡明了其作用機制。本研究在此研究基礎上,進一步篩選直接作用於膽固醇依賴性溶血素蛋白結構的天然活性化合物,採用分子對接、動力學模擬及定點突變等技術確證其作用靶標及其分子作用機制,驗證活性分子對膽固醇依賴性溶血素的抑制活性,最終獲得芹菜素、楊梅黃酮等具有全新抑制機制的抗產膽固醇依賴性溶血素細菌感染的天然化合物結構。為以膽固醇依賴性溶血素為主要毒力因子的動物細菌感染性疾病的控制及新獸藥研發打下堅實的理論基礎。