曲伏前列素

曲伏前列素（travoprost）化學名為異丙基(z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥-2-[(1E，3R)-3羥-4-[(a，a，a，-三氟-m-甲丙基)氧]-1-丁稀基]環戊基]-5-庚稀酸。無色油狀，分子式為C26H35F3O6，分子量為500.54800，密度為1.245 g/cm3，沸點為584.8ºC at 760 mmHg，閃點為17℃。

基本介紹

• 中文名：曲伏前列素
• 外文名：travoprost
• CAS號：157283-68-6
• 分子式：C26H35F3O6

化合物簡介

基本信息

中文名稱：曲伏前列素

中文別名：(E)-7-[(1R,2S,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(E)-3-羥基-4-[3-(三氟甲基)苯氧基]丁-1-烯基]環戊基]庚-5-烯酸異丙醚;曲伏前列腺素;

英文名稱：travoprost

英文別名：Travatan;FLU-IPR;Travaprost;Travoprost;FLUPROSTENOL ISOPROPYL ESTER;

CAS號：157283-68-6

分子式：C₂₆H₃₅F₃O₆

分子量：500.54800

結構式：

精確質量：500.23900

PSA：96.22000

LogP：4.42740

物化性質

外觀與性狀：無色油狀

密度：1.245 g/cm³

沸點：584.8ºC at 760 mmHg

閃點：17°C

折射率：1.547

儲存條件：-20ºC

蒸汽壓：1.61E-14mmHg at 25°C

分子結構數據

1、 摩爾折射率：127.52

2、 摩爾體積（cm3/mol）：401.9

3、 等張比容（90.2K）：1021.2

4、 表面張力（dyne/cm）：41.6

5、 極化率（10-24cm3）：50.55

生產方法

7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羥基-2-[(3S)-4-(3-三氟甲基苯氧基)-3-羥基-1E-戊烯基]環戊基]-5Z-庚烯酸和異丙醇 進行酯化,即得產物。

用途

前列腺素F2-α刺激劑,降眼壓藥。用於治療對其他降眼壓藥療法無效或不能耐受的開角型青光眼或高 眼壓症病人。

藥理毒理

藥理

曲伏前列素游離酸是一種選擇性的FP前列腺類受體激動劑，據報導FP前列腺素類受體激動劑可通過增加葡萄膜鞏膜通路房水外流的機制來降低眼壓。至今尚未清楚其準確的作用機制。

毒理

致癌、致突變，生育能力的損害

在大鼠和小鼠皮下給予10,30或100ug/kg/天的兩年致癌性研究中未發現致突變作用。但在100ug/kg/天的劑量，雄性大鼠僅治療了82周，在小鼠的研究中示達到最大耐受劑量(MTD)。按照血漿有效藥物量，高劑量(100ug/kg)相當於人眼用推薦最在劑量(MRHOD)0.04ug/kg暴露量的400倍以上。典伏前列素在艾姆斯氏試驗、小鼠微核試驗及大鼠染色體畸變試驗中都未發現致突變作用。在另一項（兩項中的一項）小鼠淋巴瘤試驗中，高濃度的曲伏前列素只在有大鼠S-9活性酶存在時才有輕微的致突變作用。

曲伏前列素在雌雄大鼠和小鼠中皮下使用，用量達到10ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的250倍），不影響交配或生育能力指數。在此劑量下，黃體平均數量減少，植入後的失敗增加。但是在3ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的75倍）下黃體數量無改變。

藥代動力學

吸收： 曲伏前列素通過角膜吸收，被水解為具有生物學活性的游離酸。4個多劑量藥代研究（總共有107名受試者）顯示，2/3患者的游離酸的血漿濃度低於0.01ng/ml（分析的定量限）。在可計量血漿濃度的受試者中(N=38)，平均血漿Cmax為0.018±007ng/ml(範圍從0.01到0.052ng/ml)，並在30分鐘內達到最高峰。從這些結果我們可以認為曲伏前列素的血漿半衰期為45分鐘。第1天和第7天間的血漿濃度無差異，顯示較早的穩態且無顯著蓄積現象。

代謝： 曲伏前列素是異丙酯前體，能很快被角膜酯酶水解為具有生物學活性的游離酸，在全身代謝中，曲伏前列素游離酸能被氧化代謝為非活性代謝產物。生物轉化包括a碳酸鏈的β-氧化產生1,2-二醇，和1，2，3，4-四醇的類似物、15-羥基部分氧化，及13,14雙鍵還原作用。

排泄： 曲伏前列素游離酸從血漿中的排泄非常迅速、通常在給藥後的1小時內就會低於限量。從14多患者中評估曲伏前列素最終排泄的半衰期，在曲伏前列素眼局部用藥中，有低於2%的曲伏前列素游離酸在4小時內從尿中排出。

臨床研究

在臨床研究中，在開角型青光眼或高眼壓及基礎眼壓為25-27mmHg的患者中，一天一次（晚上）單獨使用0.004%曲伏前列素滴眼液可降低眼壓7-8mmHg。在這些研究的亞組分析中，黑人患者的平均眼壓降低可達1.8mmHg，大天非黑人患者。但至今仍未清楚是否這種差異與種族或較重的虹膜色素沉著有關。

在多中心、隨機、對照試驗中，用0.5%馬來酸噻嗎心安每日兩次治療的患者平均眼壓基線值為24-26mmHg，用0.004%曲伏前列素滴眼液每日一次輔助0.5%馬來酸噻嗎心安每日兩次可降低眼壓6-7mmHg。

在肝腎損傷患者中進行了0.004%曲伏前列素滴眼液的研究。從這些患者的血液學、血液化學和尿液分析的實驗室數據中未觀察的臨床相關變化。

適應症

降低開角型青光眼或高眼壓症患者升高的眼壓，這些患者對使用其它降眼壓藥不耐受或療效不佳（多次用藥後不能達到目標IOP）。

用法用量

推薦用量每晚1次，每次1滴滴入患眼。劑量不能超過每天1次，因為頻繁使用會降低藥物的降眼壓效應。本品的降眼壓作用大約在用藥2小時後開始出現，在12小時達到最大。本品可以和其它眼局部用藥一起用於降眼壓。同時使用不止一種眼藥時，每種藥物的滴用時間至少間隔5分鐘。

警告

據報導本品可引起色素組織的變化。最常見報導說明這些變化可增加虹膜和眼眶周圍組織（眼瞼）的色素沉著並增加睫毛的顏色和生長，這些改變可能是永久的。

0.004%曲伏前列素滴眼液能逐步改變眼睛顏色，通過增加黑色素細胞中黑素體（色素顆粒）的數量增加虹膜棕色素數量。對黑色素細胞和對黑色素細胞的潛在損傷結果及/或色素顆粒沉積於眼部其它區域的長期效應目前還不確切了解。虹膜顏色的改變發展很慢，甚至幾個月或幾年都不易察覺，因此應告知患者虹膜色素變化的可能性。套用本品有眼瞼皮膚變黑的報導。

本品可能逐步改變治療眼的睫毛；這些改變包括：睫毛變長，變密，色素和/或睫毛數量增加。對單眼接受治療的患者，應告知患者可能在治療眼出現虹膜、眶周和/或眼瞼組織和睫毛的棕色素增加，因此雙眼會出現色彩差異。也應當告知患者雙眼的睫毛長度，密度，和/或數量的不同。

不良反應

在本品的臨床對照研究中，觀察到的最常見眼部不良反應是眼充血，見於35%-50%的患者。大約3%的患者因結膜充血停止用藥。5-10%的眼部不良反應包括視力下降，眼部不適，異物感，疼痛，瘙癢。1-4%的眼部不良反應包括視力異常、眼瞼炎、視力模糊、白內障、炎性細胞、結膜炎、乾眼、眼部不適、房閃、虹膜異色、角膜炎、瞼緣結痂、畏光、結膜下出血和流淚。

非眼部不良反應占1~5%，包括外傷、心絞痛、焦慮 、關節炎、背痛、心動過緩、氣管炎、胸痛、感冒綜合症、抑鬱、消化不良、胃腸功能紊亂、頭痛、高膽固醇血症、高血壓、低血壓、感染、疼痛、前列腺功能紊亂、竇炎、尿失禁和尿道感染。

禁忌

對曲伏前列素，苯扎氯銨或藥物的任何成分過敏者禁用。

注意事項

據報告多劑量包裝的眼局部用藥在使用過程中，可引發細菌性角膜炎。眼藥瓶可能不經意的被患者污染，而多數患者常常伴發角膜疾病或角膜上皮有缺損（見患者須知）。

患者虹膜棕色素可能逐步增加，這些改變可能在幾個月或幾年都不被發現（警告）。在多色素虹膜患者中，眼部顏色的改變最明顯，例如：棕-蘭、棕-灰、棕-黃和棕-綠；然而這種改變也出現在棕色眼的患者中。根據文獻報導，這種顏色的改變是由於虹膜基質色素細胞內容物增加的結果，但目前對其作用機制尚未清楚。通常棕色素從受影響眼的瞳孔周圍向外周呈向心性分布，但整個虹膜或部分虹膜顏色會變深。患者應根據情況定期進行檢查，直到加深逐漸明顯。如果色素沉著發生應停止治療。

具有眼部感染史（虹膜炎/葡萄膜炎）患者應謹慎使用本品。急性眼部感染的患者應禁止使用本品。

高列腺素F2ao類似物在治療期間有黃斑水腫包括黃斑囊樣不腫的報導。這些主要見於無晶體患者，晶體後囊膜破裂的假晶體患者或有黃斑水腫危險因素的患者。本品在這類患者中使用時需謹慎。尚未對本品治療閉角型、炎症性或新生血管性青光眼進行評價。

在佩戴接觸性鏡片期間應禁止使用0.004%曲伏前列素滴眼液。

患者應注意含有苯扎氯銨的0.004%曲伏前列素滴眼液可能被接觸性鏡片吸收，因此在使用本品前應將接觸性鏡片摘除。在滴入本品15分鐘後再重新戴入鏡片。

患者須知

應建議患者詳細閱讀警告和注意事項章節。

指導患者點眼藥時如何避免藥瓶頭部接觸眼睛或眼部周圍組織，因為這可能會引起藥瓶頭部被致病菌污染。使用污染的眼藥會引起眼部的感染和平生損傷，繼而導致視力下降。

應建議患者一旦在治療中出現眼部狀態改變（如外傷或感染）或有眼部手術時，立即徵求醫生的意見如何繼續使用多劑量包裝的眼藥。

建議患者一旦出現眼部症狀，尤其是結膜炎和眼瞼反應，應立即請示醫生。

患者應了解本品含苯扎氯銨，它會被隱形眼鏡吸收。在用藥前應取出隱形眼鏡，在使用本品15分鐘後可重新戴鏡。

同時使用一種以上眼局部用藥時，兩種藥物應至少間隔5分鐘。

婦女及哺乳期婦女用藥

在大鼠靜脈給予10ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的250倍）曲伏前列素時，會導致大鼠畸形，大鼠胎兒骨骼畸形和外部及內臟畸形發生率增加，例如：融合胎鼠、圓頂頭、頭蓋骨積液。在大鼠靜脈給予劑量低至3ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的75倍）和小鼠皮下注射1.0ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的25倍）曲伏前列素時不會導致大鼠畸形。在大鼠靜脈給予劑量大於3ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的7.5倍）曲伏前列素時會導致植入後的失敗增加，並降低胎兒的存活率。

從懷孕第7天到哺乳期第21天，在雌性大鼠後代皮下給予曲伏前列素劑量≥0.12ug/kg/天（人眼用推薦最大劑量的3倍），會增加出生後的死亡率，且新生兒體重減少，也會影響新生兒的生長，表現為睜眼延遲、耳廓分開和包皮分離、運動降低。上前尚未在妊娠婦女中進行充分和良好對照的研究。只有在懷孕期間證明對胎兒有益，才可使用本品。

哺乳期母親

哺乳大鼠的研究顯示，放射性同位素標記的曲伏前列素和/或它的代謝產物會分泌到乳汁中。是否這種藥物或它的代謝物會分泌到人類乳汁尚不清楚。因為許多藥物會分泌到乳汁中，所以在哺乳期婦女中套用本品時應特別小心。

老年用藥：

老年患者與成年患者在療效和不良反應方面總體上無明顯差別。