晶型藥物分子的固體核磁共振研究

《晶型藥物分子的固體核磁共振研究》是依託蘭州大學，由白實擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：晶型藥物分子的固體核磁共振研究
• 依託單位：蘭州大學
• 項目負責人：白實
• 項目類別：面上項目

項目摘要

針對在晶型藥物分子的結構、純度、手性等性質相同的情況下，其療效存在顯著差異這一現象，認識到療效與固體藥物的多晶型具有密切的關係這一事實，本項目結合常規表征手段，採用固體核磁共振技術系統地研究臨床晶型藥物的同質多晶現象。擬通過固體核磁共振技術測量16種臨床晶型藥物分子的C-13核的各向同性和各向異性化學位移；C-13與質子的偶極相互作用以及C-13和質子的核自旋馳豫性質，以期獲得藥物分子的多晶型結構和分子的動態學信息。結合量子化學計算，固體核磁共振研究的結果將提供精確的藥物多晶型結構，為解釋和預則固體藥物的生物利用度和生物等效性提供不可缺少的物理有機化學數據，並為固體核磁共振技術在固體藥物的表征、質量控制以及固體藥物專利的保護等方面的套用提供科學依據。

結題摘要

長期的研究表明，藥物的多晶型現象直接影響藥品的質量、藥品安全和藥品的臨床藥效。固體核磁共振參數，例如各向同性和各向異性化學位移對自旋核周圍電子分布的細微變化極其敏感，使其在研究自旋核的局部和短程電子環境方面成為不可取代的工具之一，然而固體核磁共振技術在藥物多晶型的結構性質的研究方面的套用仍然是一個新的方向。本項目在這一方向進行嘗試，並取得階段性成果。 作為藥物分子晶型研究的模型化合物，人們對藥物吡羅昔康（Piroxicam）的晶型用各種技術進行了廣泛的研究，但鑒於其結構的複雜性，有些結構細節特別是多晶型固體中的氫鍵連線方式至今沒有定論。本項目採用固體核磁技術對其多個晶型進行了細緻的研究從而對三種藥物分子晶型的固體核磁譜峰做了全指認。通過理論計算和實驗結果相結合的辦法證明了中性分子向兩性分子轉化的方式，對水合分子PM（Piroxicam Monohydrate）的結構提出了新的模型並輔以有力的證據。 對結構更為複雜的阿托伐他汀鈣（藥品LipitorTM的活性成分）缺乏X衍射單晶結構，從而對固體核磁共振的結構研究提出新的挑戰。我們將13C、15N、19F魔角旋轉交叉極化技術以及SUPER、FIREMAT、HETCOR等二維固體核磁技術套用到阿托伐他汀鈣的多晶型結構研究之中。發現了阿托伐他汀鈣三種晶型的不對稱單元中均存在兩個不同的阿托伐他汀酸根分子；並實現了對藥物晶型（ATC-I）分子中66個碳原子化學位移的全部歸屬和主要碳原子的化學位移張量分析；結合 DFT 理論計算，在沒有單晶數據的情況下，首次提出了一個與實驗化學位移相吻合的 ATC-I 晶型的局部分子固體結構模型 在研究過程中，我們還提出一種固體核磁脈衝程式（DD-SUPER）以獲得季碳信號化學位移張量結合常規SUPER實驗，在擬合中減少變數數，使其能夠更為精確的得到重疊碳信號中非季碳的化學位移各向異性信息。尤其是在吡羅昔康晶型II實例中，該方法很好的解決了多組重疊譜峰的CST提取問題，並通過理論計算的方法證明了該脈衝程式的可靠性。