《普萘洛爾等納米製劑治療血管瘤的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由鄭家偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：普萘洛爾等納米製劑治療血管瘤的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭家偉
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管瘤是嬰幼兒最常見的良性血管腫瘤，臨床表現獨特，通常在1歲以內快速增殖，隨後進入自行消退期，但該過程持續時間較長。除少數體積較小、位於非美觀部位、處於穩定期的血管瘤外，增殖期血管瘤需要及早治療而不是等待觀察。某些重症或多發性血管瘤可繼發嚴重併發症，影響外形、功能甚至危及生命，必須早期進行干預。傳統的一線治療方案是激素治療，有效率30％～93%不等，但不良反應較多。近年來發現普萘洛爾可以治療血管瘤，效果顯著，但具體作用機制不清，全身用藥具有一定不良作用。本課題擬在已經建立的嬰幼兒血管瘤動物模型的基礎上,將普萘洛爾、潑尼松2種藥物製備成緩慢釋放的納米粒/微球劑型，兩兩聯合及單獨使用，注射於血管瘤裸鼠模型，觀察並評價緩釋納米粒/微球在治療嬰幼兒血管瘤中的作用效果，以期尋找治療血管瘤的最有效藥物或方案。
結題摘要
血管瘤是嬰幼兒最常見的良性血管腫瘤。為縮短療程，降低藥物不良反應，改進普萘洛爾藥物劑型，提高其有效性和安全性十分必要。納米生物技術正成為克服生物製藥缺陷、提高傳統藥物作用的新手段。體外構建一種聚乙烯醇表面修飾載普萘洛爾介孔二氧化矽納米緩釋藥物（PVA-MSN-PRN），對該納米藥物的表征進行鑑定，然後分離、培養血管瘤幹細胞（HemSC），檢測PVA-MSN-PRN納米製劑對HemSC細胞功能的影響。構建血管瘤裸鼠模型，通過體內實驗進一步驗證PVA-MSN-PRN納米製劑對血管瘤的抑制作用。檢測PVA-MSN-PRN納米製劑對HemSC內活性氧簇（ROS）水平以及自噬水平的影響，探討PVA-MSN-PRN納米製劑通過誘導ROS調控的自噬對細胞凋亡的作用，從而分析PVA-MSN-PRN納米製劑誘導HemSC凋亡的機制。體外成功構建PVA-MSN-PRN納米製劑，證實該納米顆粒可以實現對普萘洛爾的高效負載和緩慢控制釋放。體外實驗證實，PVA-MSN-PRN納米顆粒可被HemSC高效攝入細胞內，發揮藥物作用。納米顆粒可有效提高傳統普萘洛爾對細胞活性的抑制作用，降低藥物的IC50濃度；有效抑制血管生成相關蛋白VEGF和HIF-1ɑ的表達；同時可以在較低濃度（20μM/L）下誘導HemSC細胞凋亡。納米載體本身對HemSC細胞形態、活性、凋亡等功能無顯著影響。體內實驗證實，與傳統普萘洛爾相比，PVA-MSN-PRN處理後，血管瘤模型瘤體顏色消退更加明顯，MVD值、血漿VEGF濃度以及組織標本中VEGF和HIF-1ɑ蛋白表達更低。各組裸鼠均無明顯生物學影響。進一步探討普萘洛爾納米製劑誘導血管瘤幹細胞凋亡的作用機制，結果表明，PVA-MSN-PRN可誘導HemSC細胞內ROS水平升高，激活細胞發生自噬。ROS抑制劑NAC可抑制PVA-MSN-PRN納米顆粒誘導的細胞自噬和凋亡。抑制細胞自噬可逆轉PVA-MSN-PRN納米顆粒誘導的細胞凋亡，說明該納米顆粒介導的自噬有助於細胞凋亡的發生。為提高普萘洛爾治療血管瘤的有效性和安全性，藉助納米載藥體系構建PVA-MSN-PRN納米製劑，可以顯著提高普萘洛爾對血管瘤的生長抑制作用，且不伴有明顯細胞毒性和全身毒性，具有潛在的臨床套用前景。該課題發表SCI論文8篇，中文核心期刊論文1篇。培養博士研究生1名。
