《星形膠質細胞瘤IDH1基因突變導致腫瘤EMT發生的機制研究》是依託復旦大學，由劉穎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：星形膠質細胞瘤IDH1基因突變導致腫瘤EMT發生的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉穎
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）基因突變現已成為膠質瘤細胞新的遺傳特徵。突變的IDH1可使胞內α－酮戊二酸（α－KG）含量下降，而2-羥戊二酸（2HG）累積。我們前期工作表明，升高的D-2HG可競爭抑制細胞內多種依賴α－KG雙加氧酶的活性，使得細胞內組蛋白及全基因組胞嘧啶甲基化水平明顯升高，產生廣泛的生物學效應。我們近來又發現IDH1基因突變與星形膠質瘤上皮間質轉化（EMT）發生密切相關且伴轉錄共激活因子TAZ（transcriptional coactivator with PDZ-binding motif）蛋白高表達。本課題將在已穩轉IDH1突變基因的星形膠質瘤細胞株中研究IDH1突變誘導TAZ表達改變的調控機制，篩選IDH1突變後TAZ誘發EMT的關鍵基因或信號機制，並在大樣本人腦星形膠質瘤標本(約300例)中加以驗證。本研究將為星形膠質細胞瘤臨床治療提供新的理論指導和治療靶點。
結題摘要
異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1, IDH1）編碼基因在膠質瘤中的高突變率使之成為膠質瘤重要的分子遺傳特徵，也成為當前膠質瘤研究的熱點之一。做為細胞內重要的代謝酶，IDH1基因突變可使細胞內α－酮戊二酸（α－keglutarate, α－KG）含量下降，而2-羥戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，D-2HG）累積。我們前期工作表明，升高的D-2HG可競爭抑制細胞內多種依賴α－KG雙加氧酶的活性，使得細胞內組蛋白及全基因組胞嘧啶甲基化水平明顯升高，進而產生廣泛的生物學效應。高級別星形膠質瘤細胞增殖活躍、侵襲力增加並伴有明顯的血管新生是其預後差的重要原因。我們經IDH1突變與未突變的人腦膠質瘤組織及人膠質瘤細胞培養，驗證了TAZ在膠質瘤中表達受到IDH1突變的影響，並與膠質瘤細胞侵襲轉移能力密切相關， IDH1突變後中間代謝癌性產物2-HG水平的調節TAZ表達，同時我們發現TAZ在內皮細胞中的表達也與膠質瘤惡性程度密切相關，提示其同時參與膠質瘤的血管新生。此項研究為膠質瘤針對IDH1突變的靶向治療提供理論依據。
