新骨架chaetomugilide類嗜氮酮生物鹼及其生物合成研究

《新骨架chaetomugilide類嗜氮酮生物鹼及其生物合成研究》是依託吉林大學，由秦建春擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新骨架chaetomugilide類嗜氮酮生物鹼及其生物合成研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：秦建春
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

越來越多的研究證明植物內生真菌已經成為發現新穎活性天然產物的新資源。在長期從內生真菌中尋找活性化合物過程中，我們從銀杏內生球毛殼菌（Chaetomium globosum）中發現了20多個結構新穎的5位氯代嗜氮酮類化合物，其中4個為具有新骨架的chaetomugilide生物鹼，這些生物鹼顯示出優異的抗腫瘤活性。傳統單一培養方法限制了真菌中大量次生代謝途徑的表達，所以項目擬採用單菌多次級產物（OSMAC）策略，通過改變菌株培養條件及抑制組蛋白乙醯化和DNA甲基化等多種方法來誘導相關沉默基因的表達，產生更多新穎生物鹼，從中發現高活性先導化合物；同時，為了揭示這類成分的生物合成途徑，尤其新穎的氮環骨架的形成機理，項目擬對菌株進行測序，並對其生物合成基因簇進行克隆和鑑定。項目的順利實施可為進一步的chaetomugilide抗腫瘤藥物開發提供分子模板，也為將來組合生物合成這類化合物打下基礎。

結題摘要

研究證明植物內生真菌已經成為發現新穎活性天然產物的新資源。在國家自然科學基金資助下我們採用單菌多次級產物（OSMAC）策略，通過改變菌株培養條件及抑制組蛋白乙醯化和 DNA 甲基化等多種方法來誘導相關沉默基因的表達，產生多種新穎嗜氮酮類化合物，從中發現高活性先導化合物；項目對天才菌株進行測序，並對其生物合成基因簇進行克隆和鑑定。研究結果如下：從該天然菌株的不同培養條件的提取物中共跟蹤分離到52種這類化學成分，包括13種新結構，通過活性測試發現都具有細胞毒性，其中三個化合物對三種腫瘤細胞表現出了強細胞毒性，有望作為先導化合物進一步深入研究。對該天才菌株進行了全基因組測序，並對可能的代謝通路進行了分析，發現了嗜氮酮類的合成基因簇，來源於聚酮類合成途徑，對結構中5位上的負責氯原子取代的氯化酶正在驗證。項目研究篩選出了強抗腫瘤先導化合物三個，為後續的抗腫瘤藥物研究打下基礎。另外，研究結果發表了7篇SCI論文，培養了多名研究生。