新的尋常型魚鱗病致病基因的精細定位與克隆

《新的尋常型魚鱗病致病基因的精細定位與克隆》是依託華中科技大學，由劉靜宇擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新的尋常型魚鱗病致病基因的精細定位與克隆
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉靜宇
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

尋常型魚鱗病（ichthyosis vulgaris，IV）是最常見的一種皮膚角質化紊亂疾病，具有遺傳異質性。至今僅在1q上發現1個FLG基因的一些功能性突變與部分IV發生有關，最新研究表明，該基因在各類皮膚障礙的致病機制中起修飾作用。因此存在著重要的IV致病基因尚未被克隆。本課題組對2個IV家系進行連鎖分析，定位了第二個IV致病區域10q22.3-24.2，獲得最大LOD值是3.95，連鎖距離大約20.4Mb。該區域有122個候選基因，110個EST，進行致病基因的突變檢測不切實際。該研究將在鑑定的其他家系中或在上述連鎖區域兩端選用SNPs標記進行連鎖分析縮短連鎖距離，並選擇合適候選基因進行克隆，同時在其他IV家系和散發病人中對新克隆基因進行突變檢測；根據該基因結構特點確定研究其功能方法，闡明該基因的突變如何引起表皮角質層過度角化的病理生理機制。

結題摘要

尋常型魚鱗病（ichthyosis vulgaris，IV）是最常見的一種皮膚角質化紊亂疾病，常表現常染色體顯性遺傳（AD），具有遺傳異質性。目前僅發現兩個基因突變與IV相關，1個FLG基因的一些功能性突變與部分ADIV發生有關，新近研究表明，該基因在各類皮膚障礙的致病機制中起修飾作用；另一個是LIPN基因的2bp缺失突變與遲髮型常染色體隱性遺傳（AR）IV有關。因此利用中國豐富的遺傳病家系資源，收集更多的遺傳性IV大家系克隆具有我國智慧財產權的IV致病基因，對闡明IV致病機制有重要的科學意義。 本研究收集與鑑定了30個IV家系， 407例散發IV病例和384例正常對照樣本。將四個ADIV家系的致病基因定位在同一個區域D10S201和D10S571之間（10q23.2-24.2）大約16.12Mb。該連鎖區域中有100個候選基因和30個EST，對其中1個家系先證者進行外顯子組和Sanger測序，發現兩個可疑基因的改變與該家系疾病共分離；同時對其他三個家系測序，其中1個基因在兩個家系中發現可疑改變，這些改變也分別與對應的家系疾病共分離，未發現另一個基因突變；1個可疑基因的三個鹼基改變在千人基因組計畫中的MAF值均小於0.01。推測該基因可能是ADIV一個新的致病基因，有關功能分析正在研究中。在該項目的資助下同時對其他疾病如粘質累積病、成骨發育不全、家族性基底節鈣化等遺傳病的致病原因進行研究，發現相關的致病原因。在該項目的資助下，發表5篇SCI論文（其中1篇發表在國際頂級雜誌“Nature Genetics”上）和1篇核心期刊文章及多篇國內會議論文摘要。