《新型TrxR抑制劑協同TRAIL誘導乳腺癌細胞凋亡的機制研究》是依託吉林大學，由林婷婷擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型TrxR抑制劑協同TRAIL誘導乳腺癌細胞凋亡的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：林婷婷
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
乳腺癌發病率高居我國女性惡性腫瘤首位，尋求有效治療方法具有重要意義。腫瘤壞死因子TRAIL能特異性地誘導多種腫瘤細胞凋亡，是最有前途的抗癌藥物之一。而大多數乳腺癌細胞對TRAIL耐受，成為其臨床套用的瓶頸與難點。.本課題提出硫氧還蛋白還原酶（TrxR）抑制劑協同TRAIL治療乳腺癌這一構想。以新型TrxR抑制劑碲橋聯環糊精（2-TeCD）做為輔助藥物，靶向TRAIL耐受型乳腺癌細胞，檢測2-TeCD與TRAIL聯用後細胞凋亡指標的變化。依據TrxR抑制劑促進ASK1激活、抑制NFκB轉錄的特性，運用現代分子生物學技術，探索ASK1/MKK4/JNK及IKK/IκBα/NFκB信號通路是否在藥物協同誘導細胞凋亡中發揮關鍵作用。最後，建立裸鼠皮下移植瘤模型，結合腫瘤病理學、組織學分析，驗證協同用藥的體內抗腫瘤效應及機制。.本項目將通過研究藥物抗癌作用及機理，為臨床治療聯合用藥方案提供新思路。
結題摘要
結題摘要：針對多數乳腺癌細胞對 TRAIL產生的不同程度的耐受情況，以新型TrxR抑制劑碲橋聯環糊精（2-TeCD），硒化橋聯環糊精（2-SeCD）做為輔助藥物，靶向TRAIL耐受型乳腺癌細胞，檢測了2-TeCD與TRAIL聯用後細胞凋亡指標Caspase激酶蛋白家族的變化情況。最後證實了TrxR抑制劑能夠通過促進ASK1激活、抑制NFκB轉錄從而協同TRAIL在乳腺癌體外以及裸鼠體內移植瘤中發揮重要作用。此外，申請人拓展了本項目的研究工作，利用學科交叉優勢，創新性的探索了磁場與TRAIL協同作用乳腺癌細胞的相關機理，對比了與化學藥物協同誘導凋亡的機理差異。本項目已通過研究藥物抗癌作用及機理，為臨床治療聯合用藥方案提供了新的思路。具體的研究內容包括：（1）2-TeCD/2-SeCD與TRAIL協同作用誘導乳腺癌細胞凋亡作用的機理研究 分析並證實了TrxR抑制劑與TRAIL協同誘導乳腺癌各細胞系凋亡的效應及其時間劑量關係。觀察藥物了對細胞凋亡重要指標包括Caspase家族的上調錶達作用。藉助了基因過表達，RNA干擾及分子抑制劑處理等手段，著重研究和考察ASK1/MKK/JNK以及IKK/IκBα/NFκB信號通路相關蛋白在TrxR抑制劑介導細胞凋亡中發揮的作用。 （2） 建立裸鼠乳腺癌皮下移植瘤模型,充分論證了TrxR抑制劑做為 TRAIL 敏化藥物的可行性 在體外實驗的基礎上,通過建立 MDA-MB-468 乳腺癌荷瘤裸鼠模型,驗證了TrxR抑制劑與 TRAIL 聯合套用治療乳腺癌的藥學效應。實驗數據證實，藥物聯用可以顯著抑制裸鼠體內腫瘤生長,並提高荷瘤鼠的生存質量。免疫組織化學染色結果顯示,藥物聯合治療組中細胞增殖抗原標記物 PCNA及 Ki-67 的表達含量減少,同時細胞凋亡標記物 TUNEL的表達含量明顯增多。 （3）靜磁場與TRAIL協同誘導乳腺癌的機制研究 製作了增強型Helmholtz i裝置，產生了3.0 mT的穩恆靜磁場。證實了該磁場能夠協同TRAIL作用耐受性乳腺癌細胞，並誘導細胞凋亡。機理研究指出了其與化學協同誘導的差異。即，磁場通過細胞周期蛋白敏化相關凋亡通路而實現。
