新型雌激素膜受體GPR30在焦慮症治療中的作用及機制研究

《新型雌激素膜受體GPR30在焦慮症治療中的作用及機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉水冰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型雌激素膜受體GPR30在焦慮症治療中的作用及機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉水冰
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

女性絕經期後，以焦慮為主要特徵的更年期綜合症發病明顯增多，提示雌激素水平下降可能是焦慮發病的重要因素。雌激素替代治療可有效緩解更年期綜合症，但心血管和腫瘤風險限制了臨床套用，因此，發掘新的治療策略成為臨床迫切需求。GPR30是一種新型雌激素膜受體。我們前期研究發現，與焦慮相關的杏仁核區域高表達GPR30；杏仁核局部給予GPR30激動劑G1可顯著抑制小鼠焦慮樣行為；電生理記錄發現激動GPR30可顯著增強杏仁核中間神經元的興奮性，加強GABA介導的抑制性突觸傳遞，提示GPR30在焦慮治療中的潛在價值。本項目首次提出杏仁核雌激素膜受體GPR30能夠快速調節GABA能抑制性傳遞，可成為抗焦慮藥物作用的新靶點。本研究擬採用免疫組織化學、分子生物學、電生理和行為學等方法，探討杏仁核GPR30與GABA能抑制性傳遞的關係，為研究焦慮症的發病機制及發掘抗焦慮藥物作用新靶點提供理論依據。

結題摘要

女性絕經期後，以焦慮為主要特徵的更年期綜合徵發病明顯增多，提示雌激素水平下降可能是焦慮發病的重要因素。雌激素替代治療可有效緩解更年期綜合徵，但心血管和腫瘤風險限制了臨床套用，因此，發掘新的治療策略成為臨床迫切需求。GPR30是一種新型雌激素膜受體。本研究發現，與焦慮相關的杏仁核區域高表達GPR30；杏仁核局部給予GPR30激動劑G1可顯著抑制小鼠焦慮樣行為；電生理記錄發現激動GPR30可顯著增強杏仁核中間神經元的興奮性，加強GABA介導的抑制性突觸傳遞，提示GPR30在焦慮治療中的潛在價值。進一步利用成年雌性去勢小鼠，建立CFA注射後慢性炎性痛誘導的焦慮小鼠模型，高架十字和曠場行為學結果顯示小鼠在開臂和中央區活動時間明顯縮短，表現出明顯的焦慮樣行為，Western blot結果顯示模型組小鼠杏仁核中GPR30的表達明顯增加。皮下注射G1（GPR30特異性激動劑）能夠明顯增加小鼠在開臂和中央區活動時間，緩解小鼠的焦慮樣行為。同時給予G15（GPR30特異性拮抗劑）皮下注射能夠阻斷G1的抗焦慮作用。然而，皮下注射G1和G15對小鼠的炎性痛相關行為沒有影響。為了證實杏仁核GPR30介導了皮下注射G1引起的抗焦慮作用，杏仁核微量注射G1和G15得到了與皮下全身給藥相似的結果。為了排除G1的非特異性作用並證實GPR30確實參與了焦慮，預先將GPR30 shRNA腦定位微量注射至杏仁核阻斷GPR30表達，從而干擾了G1的抗焦慮作用。Western blot的結果進一步證實： G1能夠顯著逆轉焦慮模型組小鼠杏仁核中GABA和NR2B的減少，GluR1、P-GluR-Ser845, NR2A, PSD95受體表達的增加；而G15能夠阻斷G1的作用。電生理的結果進一步證明激活G1能夠下調興奮性突觸傳遞的頻率和幅度並上調抑制性突觸傳遞的頻率和幅度。我們首次調查了杏仁核GPR30與慢性痛誘導的焦慮之間的關係，闡明了GPR30在腦中一個新的功能以及作為一個潛在抗焦慮藥物的作用靶點。