《新型負性共刺激分子B7-H4與胰腺癌的研究》是依託復旦大學，由毛一香擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型負性共刺激分子B7-H4與胰腺癌的研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：毛一香
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胰腺癌的發病率在世界範圍內呈上升趨勢，已成為腫瘤病人的主要死亡原因之一，其對常規化療、放療和免疫治療等均不敏感。B7-H4是最新發現的負性共刺激分子，在腫瘤逃逸及免疫耐受中具有重要的作用。.本研究以B7-H4分子在胰腺癌組織和正常胰腺組織的差異表達為切入點，採用免疫組織化學的方法，確定B7-H4與胰腺癌發生、發展及預後的關係，並在此基礎上研究腫瘤細胞表面B7-H4對T細胞的共刺激作用，以及抗人B7-H4抗體對胰腺癌細胞株體內、外生物學行為的影響，拓展我們對B7-H4這個共刺激分子在腫瘤免疫應答過程中作用的認識，為B7-H4分子在胰腺癌的診斷、治療及預後判斷中作用奠定理論基礎，為胰腺癌的分子靶向治療提供新的途徑。
結題摘要
胰腺癌的發病率在世界範圍內呈上升趨勢，已成為腫瘤病人的主要死亡原因之一，其對常規化療、放療和免疫治療等均不敏感。B7-H4是最新發現的負性共刺激分子，在腫瘤逃逸及免疫耐受中具有重要的作用。本研究以B7-H4分子在胰腺癌組織和正常胰腺組織的差異表達為切入點，採用免疫組織化學的方法，確定B7-H4與胰腺癌發生、發展及預後的關係，並在此基礎上研究腫瘤細胞表面B7-H4對T細胞的共刺激作用，以及抗人B7-H4抗體對胰腺癌細胞株體內、外生物學行為的影響，拓展我們對B7-H4這個共刺激分子在腫瘤免疫應答過程中作用的認識，為B7-H4分子在胰腺癌的診斷、治療及預後判斷中作用奠定理論基礎，為胰腺癌的分子靶向治療提供新的途徑。本項目構建了160例胰腺腫瘤及瘤旁組織的組織晶片，其中包括胰腺癌140例。通過免疫組化的分析，進一步證實B7-H4蛋白在胰腺癌組織的表達升高。鑒於整體患者隨訪尚未達到中位生存時間，故未進行最終分析。對其中較早手術的32例胰腺癌患者的單因素及多因素分析均提示，B7-H4蛋白在胰腺癌組織中表達高的患者預後差。對560例不能手術的組織學或細胞學確診的胰腺癌患者血漿中可溶性B7-H4分子（sB7-H4）的檢測發現，其表達較健康志願者明顯升高。初步的研究顯示，sB7-H4是通過蛋白酶酶切將胞外段從膜上剪下而成。可溶性共刺激分子是共刺激網路的重要組成部分，並參與共刺激分子途徑的自我調節。sB7-H4在胰腺癌中表達的生物學意義還有待深入的探討。我們成功構建了B7-H4的融合蛋白（包括B7-H4/GST融合蛋白和B7-H4Ig融合蛋白）及基因轉染細胞並研製了一系列抗人B7-H4單克隆抗體，其中1株能明顯刺激樹突狀細胞（DC）的分化和成熟。我們的研究結果證實，B7-H4蛋白能夠與其在T細胞表面的未知受體結合抑制T細胞的增殖，而針對B7-H4的單抗則可促進T細胞的增殖。生物學研究發現，抗體封閉B7-H4分子後胰腺腫瘤細胞增殖發生了變化，揭示胰腺癌中B7-H4分子表達的意義以及信號在腫瘤免疫應答中的具有重要的作用。本課題研究發現B7-H4與胰腺癌的發生、發展密切相關。針對這B7-H4及其受體分子的各種干預策略能有效減少其它非特異性治療的副作用，有希望成為臨床干預腫瘤（如胰腺癌、乳腺癌和肺癌等）和自身免疫性疾病的理想的治療靶分子。
