《新型維甲酸受體（RAR）激動劑的篩選及其功能調控機理研究》是依託廈門大學，由楊春燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型維甲酸受體(RAR)激動劑的篩選及其功能調控機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊春燕
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
維甲酸受體（retinoic acid receptor，RAR）的配體具有減緩或阻抑細胞增殖的作用，已廣泛套用於多種癌症的治療中。然而目前大多數已發現的RAR配體都在結構上與維甲酸（retinoic acid，RA）相似，具有強烈的副作用和廣泛的細胞耐藥性，這些都限制了維甲酸類RAR配體的臨床套用。通過對化合物庫的高通量篩選，我們發現了一種全新的RAR配體Luffariellolide，其結構不同於維甲酸，具有抗癌活性，且能夠克服維甲酸的耐藥性。本項目擬通過一系列結構生物學、分子生物學、生物化學和細胞生物學方法進一步探討該配體的生理功能，得到RARs-配體複合物的晶體結構，從原子水平闡明該配體對RARs轉錄調控機理，並進一步揭示該配體在RAR介導疾病中的信號通路機制。從而提出一種基於該配體的設計策略以研發用於抑制腫瘤生長，且減輕副作用和耐藥性的有效藥物。
結題摘要
維甲酸受體（retinoic acid receptor，RAR）的配體具有減緩或阻抑細胞增殖的作用，已廣泛套用於多種癌症的治療中。然而目前大多數已發現的RAR配體都在結構上與維甲酸（retinoic acid，RA）相似，具有強烈的副作用和廣泛的細胞耐藥性，這些都限制了維甲酸類RAR配體的臨床套用。在本項目的研究過程中，本課題組通過對化合物庫的高通量篩選，發現了一種全新的RAR配體Luffariellolide，它是一種海洋天然產物，結構不同於維甲酸。Luffariellolide可以誘導輔激活因子和RAR在體外的結合，並且在不同腫瘤細胞中能夠通過調節RAR的靶基因抑制細胞生長。解出了RARα與Luffariellolide及輔調節因子形成複合體的晶體結構。三維晶體結構表明，Luffariellolide能誘導輔調節因子以活性狀態結合在RARα上，且該配體和RARα是以共價鍵結合的，這種結合方式很特別，質譜實驗證實了二者之間共價鍵的存在，定點突變實驗表明共價鍵是二者結合的關鍵作用力。功能研究進一步揭示了該配體能夠克服RA耐藥性，有作為結腸癌細胞化療藥物的套用潛力。本研究表明了Luffariellolide能夠提供一種設計策略以研發用於抑制腫瘤生長且有效減輕耐藥性的有效藥物。
