《新型神經型菸鹼乙醯膽鹼α7受體顯像劑的設計與合成》是依託北京師範大學，由張華北擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型神經型菸鹼乙醯膽鹼α7受體顯像劑的設計與合成
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：張華北
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
老年痴呆症是嚴重威脅人類健康的重大疾病之一，早期診斷對治療老年痴呆至關重要。α7菸鹼型乙醯膽鹼受體是進行老年痴呆早期診斷的重要靶點，本項目主要是結合放射性藥物發展的前沿領域和本實驗室的特色與優勢，從藥效和生物分布兩方面進行設計，開展對α7菸鹼型乙醯膽鹼受體的神經退行性疾病的放射性藥物研究，研究與α7受體具有高親和力和高選擇性的用於PET或SPECT顯像的α7受體顯像劑，為研究早老性痴呆等認知疾病提供靈敏的分子探針。研究方法涉及計算機輔助藥物設計、合成、標記、生物分布、受體結合、影像學以及藥代動力學研究等。
結題摘要
α7-nicotinic菸鹼型乙醯膽鹼受體（α7的nAChRs）激動劑是一種阿爾茨海默氏病（AD）的診斷和治療藥物。本文藉助計算機輔助藥物設計（三維定量構效關係和分子對接）的方法設計合成了四個系列的配體化合物。通過體外競爭結合實驗測得它們的抑制常數（Ki）分布在0.005-450 nM範圍內.同時，對化合物YLF, YLN, YJF和YJN進行hERG毒性測定，結果顯示化合物YLN（IC50 = 49.70 ± 15.90 μM）和YJN（IC50 = 2.50 ± 0.155 μM）對hERG鉀離子通道幾乎沒有抑制作用，化合物YLF（IC50 = 0.46 ± 0.011 μM）和YJF（IC50 = 0.46 ± 0.055 μM）雖表現出一定的抑制作用但相比於其對α7 nAChR的親和性較弱。因此，這些化合物均可作為潛在的α7 nAChR配體進行研究。 [18F]YLF在小鼠體內的初始腦攝取，特異性結合、滯留等方面均表現出優良的性質。PET顯像結果表明，[18F]YLF在大鼠腦內有較高濃度的攝取，並具有適宜的腦滯留；測定標準化合物YLF的急性毒性，得其半致死劑量LD50值為53.70 mg/kg，該數量級別遠遠超出了臨床上做一次PET顯像所注射的劑量，使用安全。這些優良的性質均表明[18F]YLF可以作為潛在的α7 nAChR PET顯像劑進行深入研究。
