《新型癌基因PIWIL2介導的DNA修復及其對腫瘤發生的影響》是依託上海交通大學，由高建新擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型癌基因PIWIL2介導的DNA修復及其對腫瘤發生的影響
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：高建新
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
致癌因子所致的DNA損傷是腫瘤發生的始發因素。控制損傷DNA修復的因子具有早期腫瘤屏障作用。但是,目前對控制DNA修復的關鍵因子，了解甚少。最近，我們發現生殖幹細胞專有基因PIWIL2，可在體細胞DNA損傷時激活。敲除PIWIL2，DNA修復受阻。表現為染色質不漲，組蛋白H3乙醯化和H2AX磷酸化缺陷。這一發現提示PIWIL2具有防止腫瘤發生的屏障作用。據此，我們將進一步研究：（1） PIWIL2基因是如何在DNA損傷時被激活的？（2） PIWIL2是如何參與DNA修復的？(3) PIWIL2介導的DNA修復對DNA損傷誘導的自發性腫瘤有什麼影響？本項目可望闡明PIWIL2參與DNA修復，抑制腫瘤發生的機理，有助於發現新的抗腫瘤藥物。具有原創性，開拓性和國際上先進性。
結題摘要
本課題的研究目標是確定新型癌基因PIWIL2在ＤＮＡ修復中的作用及其對腫瘤發生髮展的影響，主要有以下發現： 1、p53在DNA損傷時誘導PIWIL2基因表達：人正常或腫瘤細胞在用X-射線（電離輻射；IR）處理後表達PIWIL2， 受轉錄因子p53的調控。p53在PIWIL2啟動子內有兩個結合位點，PBS1和PBS2。其中PBS1在正常細胞DNA受損傷時發揮作用，調節PIWIL2表達； PBS2在腫瘤細胞DNA損傷後，其CpG去甲基化 而調節PIWIL2基因表達。因此，p53通過激活PIWIL2基因表達而至染色質鬆弛。同時，我們發現CUX1基因對PIWIL2的表達也有調節作用。 2、PIWIL2通過抑制HP1a介導染色質重塑：用IR處理小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)後， PIWIL2基因野生型（mili+/+） MEF細胞在IR 4h左右表達高水平PIWIL2，伴隨乙醯化的H3K9、H3K14和H3K18表達增加；與此相反，在mili-/- MEF細胞中乙醯化的H3K9、H3K14和H3K18表達顯著下降。這與在MEF細胞中組蛋白乙醯化轉移酶的變化有關。在IR處理的mili+/+ MEF中，Myst3升高，組蛋白去乙醯化酶下降，導致H3K9Me3和HP1a均下降。這些結果證實IR誘導的DNA損傷導致PIWIL2基因激活，從而抑制異染色質生成，有利於DNA修復。 3、 PIWIL2異位激活抑制腫瘤發生髮展：在腫瘤發生髮展起始期，PIWIL2通過促進染色質鬆弛、解鏈，為DNA修復創造條件，起到腫瘤屏障作用。與此相關，mili-/- MEF 生長較mili+/+ MEF快； 但在IR後，mili-/- MEF比mili+/+容易凋亡。在腫瘤細胞中，過表達PIWIL2可抑制其侵襲和遷移，與CUX1的功能一致。在p53缺陷小鼠，PIWIL2缺陷可以加快其腫瘤發生髮展並改變腫瘤組織譜。總之，PIWIL2可以抑制腫瘤的發生髮展。 通過本課題的研究，進一步加深對腫瘤發生髮展機制，特別是對PIWIL2在腫瘤發生髮展中的認識，有助於發展新型腫瘤防治方略。
