《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》是天津金耀集團有限公司於2010年4月1日申請的專利，該專利的申請號為2010101370690，公布號為CN101804061A，授權公布日為2010年8月18日，發明人是孫亮、陳松、趙琳。
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用於片劑的藥用輔料，所述的甲潑尼龍晶型1的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特徵峰。
2016年12月7日，《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
（概述圖為《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法
- 公布號：CN101804061A
- 授權日：2010年8月18日
- 申請號：2010101370690
- 申請日：2010年4月1日
- 申請人：天津金耀集團有限公司
- 地址：天津市河東區八緯路109號金耀大廈0806室
- 發明人：孫亮、陳松、趙琳
- Int.Cl.：A61K31/573(2006.01)I、A61K9/20(2006.01)I、C07J5/00(2006.01)I、A61P29/00(2006.01)I、A61P37/06(2006.01)I等
- 類別：發明專利
專利背景,專利目的,技術方案,改善效果,附圖說明,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
甲潑尼龍（Methyl prednisolone，MP，CAS：83-43-2）其化學結構式如下式所示：
甲潑尼龍化學結構式
甲潑尼龍由美國Upjohn公司開發，是一種中效糖皮質激素類藥物，具有抗炎、免疫抑制、抗過敏、抗休克等藥理作用。該藥的抗炎作用較強，相當於氫化可的松的5倍，是強的松的1.4倍。在眾多的糖皮質激素中，甲潑尼龍與糖皮質激素受體的親和力最強，是氫化可的松的12倍，強的松的23倍。而鹽皮質激素樣作用（如水、鈉瀦留）微弱，約為脫氧皮質酮的1/200，並顯著小於強的松，對下丘腦一垂體一腎上腺軸的抑制作用較弱。美國專利US3053832和US2897218公開了甲潑尼龍的合成方法，但2010年4月前技術中並未公開甲潑尼龍的晶型，甲潑尼龍的口服劑型，主要是片劑，2010年4月前市售的甲潑尼龍片劑有商品名“美卓樂”的甲潑尼龍片劑（輝瑞製藥生產，4毫克/片）。天津天藥藥業股份有限公司（申請人的子公司）於1999年仿製成功甲潑尼龍原料藥，並隨即仿製生產了國產的甲潑尼龍片劑（商品名：尤金，天津天藥藥業股份有限公司生產，4毫克/片），朱珠等（國產甲潑尼龍片劑的生物等效性研究，中國藥學雜誌2001年4月第36卷第4期，261-264）認為上述國產甲潑尼龍片劑與進口片劑具有生物等效性，然而在片劑製劑生產中，我們發現，由於2010年4月前生產的甲潑尼龍原料藥都是無定形的，在用於片劑生產時存在著不利於生產的諸多弊端，由於無定形的甲潑尼龍原料流動性不好，在與輔料混合時需要攪拌很長時間才能達到含量均勻度要求，嚴重降低了生產的效率，提高了能源、設備的消耗。並且由於無定形的原料的使用，使得值得的甲潑尼龍片劑的穩定性較差，在壓片過程中，由於甲潑尼龍原料的流動性差使得壓片時容易出現粘沖、麻面、斷裂等問題，製得片劑的成品率較低。
專利目的
2010年4月前藥物的晶型研究工作已經變得越來越重要，中國專利ZL200580026414.0公開了特定藥物的結晶多晶型常常是藥物製備的難易、穩定性、溶解度、儲存穩定性，製劑難易和體內藥理學的一個重要判斷因素。
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》發明人在進行甲潑尼龍晶型研究過程中，發現了一種全新的甲潑尼龍晶型，2010年4月前，經過穩定性試驗考察，該全新的甲潑尼龍晶型和已有的無定形甲潑尼龍原料藥相比表現出更好的穩定性，並且更加便於粉碎，粉碎得到的微粉的流動性更好，穩定性更好，更容易與輔料混勻。因此這種全新的甲潑尼龍晶型可以成為甲潑尼龍製劑產品的新選擇。
甲潑尼龍化學結構式
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》還提供上述甲潑尼龍的一種晶型及其結晶製備方法。這種甲潑尼龍新晶型的製備方法是穩定的並可以重複，更容易工業化。
技術方案
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》提供的晶型1的甲潑尼龍用X射線粉末衍射測定，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特徵峰，其相對衍射強度實質上分別為其詳細譜圖如圖2所示。所述術語“實質上”，應當理解為特徵峰的衍射強度隨著晶體製備技術、樣品安裝方法和測量儀器的不同可以有所微量變化，也應該在《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》的範圍內。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特徵峰的衍射角2θ值可以在2010年4月前值±0.2°內變化。
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》還提供了一種所述晶型1的甲潑尼龍的製備方法如下：
將甲潑尼龍全溶於有機溶媒1中，減壓蒸發至開始出現結晶，緩慢加入烴類溶媒，並緩慢降溫至0℃以下，保溫，攪拌1-3小時，過濾，得到甲潑尼龍晶型1。
所述有機溶媒1與甲潑尼龍的體積重量比為5-10:1。
所述烴類溶媒與甲潑尼龍的體積重量比10-20:1。
所述有機溶媒1選自醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑、低級醇中的兩種或多種；優選一種或幾種低級醇與醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑中的一種或幾種構成的混合有機溶媒；所述低級醇與其他有機溶媒的體積比為1:1-10。
所述醚類溶劑，選自乙醚、四氫呋喃（THF）、二氧六環；所述酮類溶劑，選自丙酮、甲乙酮；所述低級醇，選自甲醇、乙醇；所述鹵代烴，選自氯仿、二氯甲烷。
所述有機溶媒1最優選甲醇與二氯甲烷構成的混合溶媒，甲醇:二氯甲烷＝1:1-5（體積比）。
所述烴類溶媒，選自苯、環己烷、正己烷中的一種或幾種；《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》提供的甲潑尼龍晶型1在製備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的套用。
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》還提供了一種甲潑尼龍片劑，含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用於片劑的藥用輔料。
所述的藥用輔料優選的乳糖一水合物、澱粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。
所述適用於片劑的藥用輔料的種類和用量可以按照《藥劑學》（崔福德，2003年11月第五版）中公開的片劑的常用輔料選用和添加。
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》中所用粉末衍射儀器是RigakuD/max-2500粉末衍射儀，日本理學公司產品。
改善效果
從試驗實施例2可以看出，《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》實施例製備的甲潑尼龍結晶製成的微粉的流動性要明顯好於實施例6可以看出，採用該發明提供的甲潑尼龍晶體微粉製成的片劑，與甲潑尼龍片劑相比，具有更好的穩定性，同時從實施例7可以看出，在相同條件下該發明提供的甲潑尼龍晶體比2010年4月前技術中的甲潑尼龍更容易被粉碎，因此在用於製備各種需要微粉化的藥物製劑時，具有潛在的優勢。而在試驗實施例2表明，該發明提供的甲潑尼龍結晶微粉的流動性要明顯高於市售的相同粒徑的甲潑尼龍微粉，說明該發明提供甲潑尼龍結晶在製成微粉後流動性更好，更容易於輔料混合均勻，從而提高製劑質量，降低製劑成本。試驗實施例3的片劑製劑試驗表明，採用發明提供甲潑尼龍結晶為原料的片劑含量均勻度要高於採用市售甲潑尼龍為原料的片劑，此外試驗實施例4的穩定性試驗也表明，採用該發明提供甲潑尼龍結晶原料的片劑含量穩定性要高於採用市售甲潑尼龍為原料的片劑。說明該發明提供的甲潑尼龍結晶在用於製劑時與2010年4月前的甲潑尼龍相比具有優勢。
附圖說明
圖1是實施例1製得的甲潑尼龍的X射線粉末衍射譜圖；
圖2是市售甲潑尼龍的X射線粉末衍射譜圖。
技術領域
《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》屬於涉及一種甾體化合物，特別涉及新的甲潑尼龍晶型及其製備方法以及在製劑中的套用。
權利要求
1.一種甲潑尼龍片劑，含有作為活性成分的甲潑尼龍晶型1和一種或幾種適用於片劑的藥用輔料，其特徵在於，所述的甲潑尼龍晶型1的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特徵峰。
2.如權利要求1所述的片劑，特徵是所述藥用輔料優選乳糖一水合物、澱粉、蔗糖、糊精、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇、交聯羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂。
3.一種新的甲潑尼龍晶型1，其特徵所述晶型1的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°處有特徵峰。
4.一種甲潑尼龍晶型3的製備方法，其特徵是：將甲潑尼龍全溶於有機溶媒1中，減壓蒸發至開始出現結晶，緩慢加入烴類溶媒，並緩慢降溫至0℃以下，保溫，攪拌1-3小時，過濾，得到甲潑尼龍晶型1。
5.如權利要求4所述的製備方法，其特徵是所述有機溶媒1與甲潑尼龍的體積重量比為5-10:1，所述烴類溶媒與甲潑尼龍的體積重量比10-20:1。
6.如權利要求5所述的製備方法，其特徵是所述的有機溶媒1選自醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑、低級醇中的兩種或多種。
7.如權利要求6所述的製備方法，其特徵是所述有機溶媒1優選一種或幾種低級醇與醚類溶劑、鹵代烴、酮類溶劑中的一種或幾種構成的混合有機溶媒；所述低級醇與其他有機溶媒的體積比為1:1-10，所述醚類溶劑，選自乙醚、四氫呋喃（THF）、二氧六環；所述酮類溶劑，選自丙酮、甲乙酮；所述低級醇，選自甲醇、乙醇；所述鹵代烴，選自氯仿、二氯甲烷。
8.如權利要求7所述的製備方法，其特徵是所述的有機溶媒1最優選甲醇與二氯甲烷構成的混合溶媒，甲醇:二氯甲烷＝1:1-5（體積比）。
9.如權利要求3-8任一所述的製備方法，其特徵是所述烴類溶媒選自苯、環己烷、正己烷中的一種或幾種。
10.如權利要求3所述的甲潑尼龍晶型1在製備治療人或哺乳動物疾病的藥物中的套用。
實施方式
市售甲潑尼龍，含量98.7％，天津天藥藥業股份有限公司生產，取市售甲潑尼龍進行X射線粉末衍射測定，無特徵峰，如圖2所示。
實施例1
取1克甲潑尼龍溶於5毫升甲醇:二氯甲烷＝1:3（體積比）的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體後，用30分鐘緩慢滴加入10毫升環己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0℃。保持0℃保溫攪拌1小時，將析出結晶過濾、乾燥，進行X射線粉末衍射測定。
X射線粉末衍射測定，測得特徵峰位置為2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°譜圖如圖1所式。
實施例2
取1克甲潑尼龍溶於7毫升甲醇:二氯甲烷＝1:1（體積比）的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體後，用45分鐘緩慢滴加入15毫升正己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0℃。保持0℃保溫攪拌2小時，將析出結晶過濾、乾燥，進行X射線粉末衍射測定。
X射線粉末衍射測定，測得特徵峰位置為2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°。
實施例3
取1克甲潑尼龍溶於8毫升甲醇:二氯甲烷＝1:2（體積比）的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體後，用60分鐘緩慢滴加入20毫升苯，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0℃。保持0℃保溫攪拌3小時，將析出結晶過濾、乾燥，進行X射線粉末衍射測定。
X射線粉末衍射測定，測得特徵峰位置為2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°。
實施例4
取1克甲潑尼龍溶於9毫升甲醇:氯仿＝1:4（體積比）的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體後，用30分鐘緩慢滴加入10毫升環己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0℃。保持0℃保溫攪拌1小時，將析出結晶過濾、乾燥，進行X射線粉末衍射測定。
X射線粉末衍射測定，測得特徵峰位置為2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°。
實施例5
取1克甲潑尼龍溶於10毫升甲醇:氯仿＝1:5（體積比）的混合溶媒中，減壓蒸發，至出現晶體後，用30分鐘緩慢滴加入20毫升正己烷，在滴加環己烷的同時緩慢降溫冷卻至0℃。保持0℃保溫攪拌3小時，將析出結晶過濾、乾燥，進行X射線粉末衍射測定。
X射線粉末衍射測定，測得特徵峰位置為2θ＝7.9°、13.1°、14.6°、17.2°、20.3°、21.5°。
實施例7 粉碎實驗
實驗設備：WLFM-P-85型氣流粉碎機北京微菱互信機械設備有限公司生產
粒徑測量儀器：Easysizer20雷射粒度儀，珠海歐美克科技有限公司
樣品分組：A組為對照實施例所制甲潑尼龍晶體500克，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D90進行再平均；B組為實施例2方法所制的甲潑尼龍晶體500克，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D90進行再平均。
粉碎條件：粉碎氣流1.0兆帕；進料速度0.5千克/小時。
將上述A組和B組樣品分別按照上述粉碎條件進行氣流粉碎，將得到的產品粒度為，A組樣品的平均D90＝32.5微米，B組樣品平均D90＝23.1微米。
試驗實施例1 粉碎實驗
實驗設備：WLFM-P-85型氣流粉碎機北京微菱互信機械設備有限公司生產。
粒徑測量儀器：Easysizer20雷射粒度儀，珠海歐美克科技有限公司。
樣品分組：A組為對照實施例方法所制甲潑尼龍晶體500克，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D90進行再平均；B組為市售甲潑尼龍500克，平均分為十次粉碎，進料粒度80-100目，十次粉碎的粒徑D90進行再平均。
粉碎條件：粉碎氣流1.0兆帕；進料速度0.5千克/小時。
將上述A組和B組樣品分別按照上述粉碎條件進行氣流粉碎，將得到的產品粒度為，A組樣品的平均D90＝32.5微米，B組樣品平均D90=23.1微米。
試驗實施例2 休止角的測定與混合試驗
試驗樣品的製備：試驗樣品分為A、B兩組，A組是市售甲潑尼龍，B組是按照《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》實施例方法製得的甲潑尼龍結晶，含量均為99.0％，分別採用試驗實施例1中的氣流粉碎機粉碎，A組D90＝101.5微米，B組D90＝102.6微米，採用固定圓錐底法。底盤為直徑7厘米的培養皿，將兩隻玻璃漏斗上下交錯重疊，固定在鐵架台上，下漏斗出口與底盤距離為5.0厘米。從上部漏斗慢慢加入，使樣品經過兩隻漏斗的緩衝逐漸堆積在底盤上，形成錐體，直至得到最高的錐體為止。測定錐體的高H，每種樣品各測定三次，取平均值，按下式計算休止角：α＝arct克（H/R）；其中，α為休止角，R為底盤半徑；A組休止角為35.6°，B組休止角為28.3°。
試驗實施例3 片劑製劑實施例，按照10000投料
混合設備：WCH-10槽型混合機。
配方：甲潑尼龍40克，乳糖一水合物545.0克，澱粉200.0克，蔗糖200克，糊精100克，聚乙烯吡咯烷酮K3050克，聚乙二醇400010克，交聯羧甲基纖維素鈉50克，硬脂酸鎂5克以製備10000片計進行投料、除聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硬脂酸鎂外的處方量的上述輔料分別粉碎過100目篩，和按照試驗實施例2方法製得的甲潑尼龍微粉混合，混合時採用WCH-10槽型混合機，轉速12轉每分，混合10分鐘後加入流化床造粒機，開動流化床，將處方量的聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇配成20％（以上述兩種輔料的總重量計）的水溶液向流化床上連續噴霧並通過加熱流化床的方式進行乾燥制粒，制粒結束時將處方量的硬脂酸鎂吸入流化床造粒機並充分混合，將得到的顆粒進行壓片得到甲潑尼龍片10000片，片重為120毫克，甲潑尼龍4毫克/片。
分別採用試驗實施例2中A組的市售甲潑尼龍微粉和B組的按照《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》實施例方法製得的甲潑尼龍結晶微粉按照上述配方和工藝各製備10000片甲潑尼龍片，分為片劑A（市售甲潑尼龍）和片劑B（甲潑尼龍結晶）。
含量均勻度檢測
含量分析方法：甲潑尼龍含量測定用HPLC分析：HPLC的色譜條件位：色譜柱十八烷基矽烷鍵合矽膠；流動相甲醇-水（95:5）；檢測波長243納米分別從片劑A和片劑B中外觀完整無缺損，外表平滑，色澤均勻的片劑各10片，按照中國藥典2005版附錄75-76頁中含量均勻度檢查法檢測含量均勻度，分別測定每片以標示量（4毫克/片）為100的相對含量X，求其平均值和標準差S，以及標示量與均值之差的絕對值A，其中片劑A的A+1.80S＝13.5，片劑B的A+1.80S＝5.3均符合藥典規定，但片劑B的含量均勻度要好於片劑A，說明在同等條件下製劑，《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》提供的甲潑尼龍結晶由於流動性更好，容易實現較好的含量均勻度。
試驗實施例4 片劑穩定性試驗數據對比實施例
含量分析方法同試驗實施例3。
甲潑尼龍含量測定用HPLC分析：HPLC的色譜條件位：色譜柱十八烷基矽烷鍵合矽膠；流動相甲醇-水（95:5）；檢測波長243納米；分別取試驗實施例3中製備的片劑A和片劑B按照中國藥典2005版附錄178頁“藥物製劑穩定性試驗指導原則”進行含量穩定性測試，將片劑A和片劑B均採用鋁塑泡罩包裝，每種取50片，進行加速穩定性測試，試驗條件為40℃±2℃，相對濕度75％±5％，於試驗初始時和第1、2、3、6個月末分別取樣一次測定含量，每次測10片，
測得結果見下表：（
，n＝10）
含量 | |||||
組別 | 初始 | 1個月 | 2個月 | 3個月 | 6個月 |
片劑A組 | 98.9±1.02 | 98.2±0.98 | 97.6±0.97 | 95.8±0.98 | 91.1±0.89 |
片劑B組 | 98.9±0.99 | 98.5±0.95 | 98.3±0.98 | 97.9±0.95 | 95.5±0.97 |
結果表明，在6個月試驗結束後，採用《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》實施例製得的甲潑尼龍結晶的片劑B組的含量顯著高於採用市售甲潑尼龍的片劑A組（P＜0.05）。
榮譽表彰
2016年12月7日，《新型甲潑尼龍片劑及晶型與製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。
