《新型柔性Aβ斑塊分子探針及其結合模式研究》是依託北京師範大學，由崔孟超擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型柔性Aβ斑塊分子探針及其結合模式研究
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：崔孟超
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦內Aβ斑塊沉積是阿爾茨海默症(AD)的重要病理特徵，研製用於PET和SPECT顯像的Aβ斑塊顯像劑，可以從分子水平上早期診斷AD。目前已報導的Aβ顯像劑都是具有平面共軛剛性結構的剛果紅、硫磺素-T或植物色素衍生物，存在腦清除慢、腦白質攝取高的問題，且還沒有成功用於臨床的SPECT類Aβ顯像劑。本項目將在最近研究的基礎上，突破Aβ斑塊分子探針必須具有平面共軛剛性結構的傳統認知，開發新一代的非共軛柔性新分子實體，擬設計、合成一系列18F和125I標記的具有不同柔性linker的柔性Aβ斑塊顯像劑，通過競爭結合實驗、放射自顯影實驗、生物分布實驗、轉基因小鼠活體顯像實驗等多種方法深入研究不同取代基、不同柔性linker對其生物性能的影響，從中篩選出具有臨床套用潛力的新型柔性Aβ斑塊顯像劑。同時，本項目還將通過藥物設計軟體探索它們與Aβ斑塊的結合模式，為設計新的Aβ斑塊分子探針提供理論基礎。
結題摘要
腦內Aβ斑塊沉積是阿爾茨海默症(AD)的重要病理特徵，研製靶向於Aβ斑塊的顯像劑，可以從分子水平上早期診斷AD。目前已報導的Aβ顯像劑都是具有平面共軛剛性結構的剛果紅、硫磺素-T或植物色素衍生物，存在腦清除慢、腦白質攝取高的問題。本項目的主要目標是突破Aβ斑塊分子探針必須具有平面共軛剛性結構的傳統認知，開發新一代的非共軛柔性新分子實體，探索它們與Aβ斑塊的結合模式，為設計新的Aβ斑塊分子探針提供理論基礎，並從中篩選出具有臨床套用潛力的新型柔性Aβ斑塊顯像劑。根據研究計畫，我們完成了以下幾方面研究：（1）設計並構建了具有非共軛柔性結構的二苯氧基醚類柔性化合物庫(共包括171個分子)，結構特徵為兩個苯環之間連線四種不同的柔性 Linker，主要包括：飽和直烴鏈(n = 2 - 12)、聚乙二醇鏈(PEG，n = 2 - 5)、哌嗪烴鏈和氟代飽和直烴鏈。另外，我們還不斷調整和改變苯環上取代基的種類和位置。（2）通過競爭結合實驗測定了它們與Aβ聚集體的活性，並探討了取代基以及柔性Linker對親和力的影響，並進一步解釋了這類柔性探針與Aβ斑塊的結合模式，對現有的認知進行了完善和補充。（3）選擇了與Aβ斑塊具有高親和力和選擇性的分子進行放射性核素標記，通過小鼠生物分布實驗、人腦切片體外放射自顯影等驗證了它們與Aβ斑塊的高親和力和選擇性，並優選出了具有臨床套用價值的放射性碘標記的Aβ斑塊顯像劑[125I]1，與之前報導的[125I]IMPY相比，[125I]1具有更好的穿透血腦屏障能力。（4）在研究柔性Aβ斑塊分子探針的同時，我們還開展了其他18F和99mTc標記Aβ斑塊顯像劑以及近紅外光學Aβ斑塊分子探針的研究，取得了階段性的成果，特別是部分近紅外探針表現出優異的性質，已經在相關企業實現了商品化，並套用到國內外多個課題組的研究當中。
