《新型抗AD藥物-Hsp70激動劑的研究》是依託煙臺大學，由劉宗亮擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型抗AD藥物-Hsp70激動劑的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：劉宗亮
- 依託單位：煙臺大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病（AD）是一種極為複雜的大腦神經退行性綜合症，臨床表現為中樞認知功能減退、精神及運動障礙，已成為嚴重威脅老年人健康和生命的重大疾病之一。目前上市的乙醯膽鹼酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑僅可短期改善認知功能障礙，並不能延緩疾病進展。過去十年來針對AD治療藥物的研究多集中於抑制Aβ沉積，但均以失敗告終。因此, 尋找能夠有效控制AD發展、改善認知缺損等的新靶點藥物, 具有重要的意義。熱休克蛋白(heat shock proteins, Hsp) （也稱應激蛋白）是一類重要的分子伴侶，Hsp70是中樞神經系統含量最豐富的Hsp, 可能以多種方式, 如抑制Aβ 聚集、減輕Aβ 的神經毒性、抑制tau蛋白的聚集、阻止神經細胞凋亡等, 參與了AD的發病機制和病理改變。本項目以Hsp70為靶點，研究其激動劑，可從多方面阻斷AD的進程，從而為抗AD藥物的研發提供一種全新的策略。
結題摘要
阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）已成為嚴重威脅老年人健康和生命的重大疾病，目前已上市藥物均不能治療或有效阻斷疾病進展，因此，尋找對AD 治療有效的藥物及治療策略已成為醫藥領域內亟待解決的關鍵性難題。熱休克蛋白(heat shock proteins, Hsp) （也稱應激蛋白）是一類重要的分子伴侶，參與細胞內蛋白質從頭合成、定位、蛋白質成熟以及錯誤摺疊蛋白質的降解過程，因而影響細胞的生長和代謝功能。其中Hsp70 是中樞神經系統含量最豐富的Hsp, 可能以多種方式, 如抑制Aβ 聚集、減輕Aβ 的神經毒性、抑制tau 蛋白的聚集、阻止神經細胞凋亡等, 參與了AD 的發病機制和病理改變，同時在腫瘤細胞中發現其高表達與腫瘤的耐藥、凋亡等有密切關係。本項目以文獻報導的二氫嘧啶（DHPMs）類Hsp70激動劑SW02為先導，進行化合物的設計與合成。首先對二氫嘧啶類化合物的合成方法進行了系統的研究，探討了催化劑對Biginelli反應的影響，明確了鹼的強度和空間位阻對二氫嘧啶類化合物氮烷基化選擇性的影響。在項目的執行了，共合成了約60個新二氫嘧啶類化合物。對所合成的化合物進行了多種活性評價，活性結果顯示此類化合物抗腫瘤活性與對岡田酸損傷的SH-SY5YS細胞保護作用呈相反關係。如化合物105、109、303、305抗腫瘤活性較好，而對損傷的SH-SY5YS細胞保護作用不明顯；化合物102、201、401、501、601和802對損傷的SH-SY5YS細胞保護作用較好，而抗腫瘤活性較弱。構建了DHPMs抗腫瘤活性的藥效團模型，為下一步的結構最佳化和骨架躍遷提供了依據。
