《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》是江蘇豪森藥業股份有限公司於2003年9月24日申請的發明專利，該專利的申請號為031511562，公布號為CN1526711，公布日為2004年9月8日，發明人是林國強、蔣昌盛。
《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》利用聚合的（R）－2，3－O－縮丙酮－甘油醛1直接反應（n＝2～20），在有機溶劑中，與二氟鹵代乙酸乙酯反應，控制加料速度，可高選擇性獲得反式產物2b。順反混合物2a/2b在酸性樹脂Dowex－50的作用下得3a/3b，3a/3b與R4Cl（R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz）反應得混合物4a/4b，通過重結晶得純的4b。該發明的方法簡單易行，所用原料便宜易得，適於規模化生產。
2014年11月6日，《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》獲得第十六屆中國專利金獎。
（概述圖為《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》摘要附圖）
基本介紹
- 中文名：新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝
- 公布號：CN1526711
- 公布日：2004年9月8日
- 申請號：031511562
- 申請日：2003年9月24日
- 申請人：中國科學院上海有機化學研究所
- 地址：上海市徐匯區楓林路354號
- 發明人：林國強、蔣昌盛
- 分類號：C07D317/30、C07H19/06
- 代理機構：上海智信專利代理有限公司
- 類別：發明專利
- 代理人：肖劍南
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
很多核苷類似物在治療癌症及病毒性感染疾病方面發揮了重要作用，其中2’-脫氧-2’，2’-二氟核苷以其高效低毒的特點受到人們的重視。最近美國FDA批准2’-脫氧-2’，2’-二氟尿苷（Gemcitabine，吉西他賓）為一種新型的治療胰腺癌的藥物，尤其對不能手術及5-氟尿嘧啶不能治療的患者特別有效。它的三磷酸酯對卵巢癌，小細胞肺癌，乳腺癌以及結腸癌都有很好的活性（J.Med.Chem.，1997，40，3635）。2003年9月前文獻報導這類化合物的合成都是以羥基保護的D-赤式-2’-脫氧-2’，2’-二氟-1-羰基核糖為中間體。
L.W.Hertel等人首先從（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛6為原料，合成了D-赤式-2’-脫氧-2’，2’-二氟-3’，5’-O-特丁基二甲基矽基-1-羰基核糖7並進一步合成了2’-脫氧-2’，2’-二氟苷尿（反應式1，J.Org.Chem.，1988，2406）。
反應式1
該路線的關鍵是獲得反應式1得反式的加成產物2b，L.W.Hertel等人採用的是底物控制的不對稱Reformatsky反應，但選擇性不高，順反產物的比例僅為1:3，他們用柱層析法才獲得手性純的反式產物2b，雖然最終以86％的總產率獲得化合物7（粗產品），該法仍然不適於工業規模的生產。
反應式2
T.S.Chou等人對此路線進行了改進（反應式2，Synthesis，1992，565）。他們將上述不對稱Reformatsky反應順反產物的混合物直接用於反應，最後用重結晶法可獲得純的化合物11b，該法雖無須柱層析，但由於順反產物的比例僅為1:3，且他們採用的合成路線較長，導致總的收率不高，僅為25％，使得生產成本提高，所以很不經濟。
反應式3
如能提高不對稱Reformatsky反應反式產物的選擇性，必將使整條路線更加最佳化。Osamu Kitagawa等最早對此問題進行了研究，他們用碘代二氟乙酸酯為原料，並在反應中加入三烷基氯矽烷的方法，可將順反產物的選擇性提高到1:9（Tetrahdron Lett.，1988，29，1803），Yasushi Matsumra等人對此進行了進一步的研究，他們以（R）-2，3-O-縮環己酮-甘油醛12為原料，在反應體系中進一步添加了Titanocene催化劑，在-40℃反應可獲得順反比例最高為1:19的選擇性（反應式3，J.Fluorinechem.，1992，57，203），但這些方法都使用了價格較貴的試劑且反應條件相對苛刻，因此也不經濟。
發明內容
專利目的
《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》要解決的問題是提供一種新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體的合成工藝。
技術方案
《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》採用簡單易行的方法來提高不對稱Reformatsky反應反式產物的選擇性。（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛極易聚合，且很難阻止其聚合。該發明利用聚合的（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛1直接反應（n＝2～20），在有機溶劑中，與二氟鹵代乙酸乙酯反應，控制加料速度，可獲得2a:2b等於1:4～1:14的非對映選擇性（反應式4）。所述的有機溶劑推薦四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯等。反應的摩爾用量比例推薦為聚合的（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛1:二氟鹵代乙酸乙酯為1:0.8～2。所述的二氟鹵代乙酸乙酯推薦為二氟溴乙酸乙酯。反應溫度推薦在65～75℃，加料完畢後推薦反應10分鐘～2小時。
反應式4
式中R1、R2各自分別為C1～C10的烷基，苯基或R1-R2＝（CH2）n，n＝5～7，推薦R1、R2為甲基；R3為C1～C10的烷基；R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz；X＝Br，Cl，I，推薦X為Br。
以前的文獻報導中，都是利用柱層析法分離提純化合物2，該發明減壓蒸餾的方法，收集100℃/20pa的餾分，即可得純的產品。上述方法獲得的2a和2b的混合物推薦在酸性樹脂Dowex-50的作用下得3a/3b，反應推薦在室溫進行，推薦反應48～144小時，反應推薦在甲醇、水的混合溶劑中進行，甲醇:水為1:1～3:1；3a/3b與R4Cl（R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz）反應得混合物4a/4b，反應推薦在室溫進行，推薦反應1～36小時，反應推薦在二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、乙腈、三氯甲烷、等溶劑中進行；混合物4a/4b利用二氯甲烷和正庚烷的混合溶劑重結晶以30～50％的總收率（從化合物2開始）獲得化合物5b。
改善效果
《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》採用簡單易行的方法提高了不對稱Reformatsky反應反式產物的選擇性，並採用更為簡潔的合成路線，整條路線無需柱層析，所用試劑都便宜易得，因此該方法適於工業規模的生產。
權利要求
1.新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體的合成工藝，其特徵是利用聚合的（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛1（n＝2～20），與二氟鹵代乙酸乙酯反應，高選擇性獲得反式產物2b，反應式如下：
R1、R2各自分別為C1～C10的烷基，苯基或R1-R2＝（CH2）n，n＝5～7；R3為C1～C10的烷基；R4＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz；X＝Br，Cl，I。
2.根據權利要求1所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體合成工藝，其特徵是所述的R1、R2為甲基，所述的X為Br。
3.根據權利要求1所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體合成工藝，其特徵是所述的反應在四氫呋喃、乙醚、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、苯或甲苯中進行。
4.根據權利要求1所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體合成工藝，其特徵是反應的摩爾用量比例推薦為聚合的（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛1:二氟鹵代乙酸乙酯為1:0.8～2。
5.根據權利要求1所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體合成工藝，其特徵是反應溫度推薦在65～75℃。
6.根據權利要求1或2所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體合成工藝，其特徵是順反混合物2a/2b在酸性樹脂Dowex-50的作用下得3a/3b，3a/3b與R2Cl（R2＝Bz，NO2Bz，ClBz，BrBz，CNBz）反應得混合物4a/4b，通過重結晶得純的4b，反應式如下：
式中R1、R2、R3、X如權利要求1所述。R4=Bz，NO2Bz，CIBz，BrBz，CNBz。
7.根據權利要求1所述的新型抗癌藥吉西他賓（Gemcitabine）重要中間體4b合成工藝，其特徵是採用減壓蒸餾的方法提純2a/2b產物。
實施方式
實施例1
化合物2的製備：方法一：4.8克（74毫摩爾）鋅粉懸浮於100毫升無水THF中，加入少量碘，加熱至回流，控制油浴溫度在68-70℃，滴加溶於50毫升THF中的8克（64毫摩爾）聚合的（R）-2，3-O-縮丙酮-甘油醛，9.5毫升（74毫摩爾）二氟溴乙酸乙酯（控制滴加速度和油浴溫度使反應液保持微沸），滴加完畢後加熱回流1小時，冷卻至室溫後，用1N鹽酸將反應液的PH值調至3～4，加入5毫升的水和5毫升乙醚，分液，水相用3×10毫升乙醚萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（3×30毫升）洗，無水硫酸鈉乾燥，蒸除溶劑，所得殘餘物減壓蒸餾，收集100℃/20Pa的餾分得產品。不同的滴加速度所得的結果見下表：
滴加速度 | 產率（%） | a:b |
5小時滴完 | 40 | 1:14 |
3.5小時滴完 | 51 | 1:9 |
1小時滴完 | 65 | 1:4 |
實施例2
化合物3a/3b的製備：10.34克化合物2a/2b（2a/2b＝1/14）溶於156毫升甲醇和水的混合溶劑中（甲醇:水＝2:1），加入58.2克Dowex-50（H）樹脂，室溫攪拌4天，原料完全消失，濾除樹脂，蒸乾溶劑，加入20毫升甲苯，蒸乾，再加入甲苯蒸餾至水完全蒸乾得7.3克粗產品，產率106％。
實施例3
核酮糖4b的製備：上述粗產品5.4克溶於150毫升二氯甲烷中，冷卻至5-10℃，加入10.1毫升2，6-二甲基吡啶，攪拌10分鐘後，滴加6.9毫升苯甲醯氯，加完後反應液在室溫攪拌24小時，停止反應，蒸乾溶劑，析出固體，加入10毫升乙酸乙酯，冷至5℃濾除不溶物，蒸乾溶劑，殘餘物利用二氯甲烷和正庚烷的混合溶劑重結晶得3.9克核酮糖4b，產率32.5％。
榮譽表彰
2014年11月6日，《新型抗癌藥吉西他賓重要中間體新合成工藝》獲得第十六屆中國專利金獎。
