《新型抗抑鬱手性藥物阿姆西汀的構動/構效關係研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由李迎擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型抗抑鬱手性藥物阿姆西汀的構動/構效關係研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李迎
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
5-HT/NE雙重重攝取抑制劑(SNRIs)是臨床一線抗抑鬱藥，前期通過SNRIs 度洛西汀結構改造得一全新手性化合物阿姆西汀，其抗抑鬱作用強於現有的SNRIs。在已建立兩個藥物手性合成方法和獲得光學對映體的基礎上，研究發現兩個藥物的光學異構體之間藥代和藥理性質均有顯著差異。本課題首先建立手性藥物生物樣品定量分析方法，再套用計算機分子對接模擬、微粒體、重組酶、血腦屏障、放射配基結合和腦微透析等模型，重點從藥物代謝、跨血腦屏障和與靶標作用三個關鍵環節，闡明手性分子的構動-藥效之間的本質差異和規律，並揭示可能的構型反轉現象。在此基礎上套用計算機輔助設計構建手性小分子庫，有望得到更多優選的抗抑鬱手性先導物。也通過建立手性藥物在生物體內構動/構效關係的評價體系，不僅為阿姆西汀發展成為具有自主智慧財產權的手性藥物提供前提，也為研究更多手性藥物的製劑學和手性新藥的開發和結構改造提供研究思路和方法。
結題摘要
本項目前期研究發現結構全新的手性5-HT/NE 雙重重攝取抑制劑(SNRIs)阿姆西汀，其抗抑鬱作用強於現有的SNRIs，且兩個光學異構體之間藥代和藥理性質有顯著差異。本課題在此基礎上，首先在樣品前處理階段引入最新前處理技術-線上固相萃取技術。根據研究的需要再結合套用衍生化和/或質譜聯用分別構建了異構體測定、手性拆分和神經遞質測定等定量測定方法，為藥代實驗的開展奠定了良好的基礎。再分別從代謝酶、血腦屏障、靶組織分布以及體內藥代動力學等方面較為深入的研究了異構體的手性藥代差異；從蛋白、細胞和組織水平採用放射性配基結合實驗研究了異構體和SERT/NET/DAT結合的競爭抑制作用和重攝取抑制作用，並研究了靶組織藥物濃度和神經遞質變化的規律。綜合上述研究結果，並結合其他藥效和毒理研究結果，確定S-阿姆西汀作為手性候選藥物進一步開發。該研究構建了較為完善的手性藥物在生物體內構動/構效關係的評價體系，為更多手性藥物及其製劑的研究開發提供研究思路和方法。S-阿姆西汀已經在此基礎上進行了系統的臨床前研究，開發套用前景良好，潛在社會意義巨大。所獲得的研究數據用於計算機輔助設計構建了小分子庫，在此基礎上發現了一個新結構的抗抑鬱候選化合物ZBH，該化合物在大鼠體內具有更高的生物利用度，更優的藥效特性，有望成為新一代抗抑鬱新藥。本研究成果發表SCI論文4篇、國核心心期刊論文3篇，參加國內學術交流2次，申請中國專利1項，培養畢業碩士研究生1名、本科生2名。
