新型多面體烷類氮氧化物的構建及抗肝癌活性的研究

《新型多面體烷類氮氧化物的構建及抗肝癌活性的研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由朱曉鶴擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：新型多面體烷類氮氧化物的構建及抗肝癌活性的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：朱曉鶴
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

肝癌是嚴重威脅人類健康的重大疾病，即使臨床一線藥物也存在療效低、易產生耐藥性和毒副作用大等問題，研發高效低毒的新型抗肝癌藥物迫在眉睫。多面體烷具有特殊的空間結構和腫瘤靶向性，將其引入抗腫瘤化合物中可明顯提高其對腫瘤細胞的活性和選擇性。課題組前期研究還發現，氮氧自由基表現出明顯的抗肝癌活性，特別是NIT類氮氧自由基兼具NO釋放和抗氧化損傷的雙重抗肝癌作用。在此基礎上，本項目根據雙靶標藥物設計原理，將靶向性的多面體烷結構巧妙引入到具有顯著抗肝癌活性的Tempo類和NIT類氮氧自由基中，構建一系列新型的多面體烷類氮氧化物。通過MTT法和體內藥效學實驗，篩選出抗肝癌活性高、選擇性好、毒副作用低的最佳活性化合物。並採用流式細胞術、透射電鏡、線粒體膜電位、DNA Ladder分析等方法，探討活性化合物的抗肝癌作用機制和構效關係，為研發高效低毒的新型抗肝癌藥物提供理論基礎和實驗數據。

結題摘要

肝癌是嚴重威脅人類健康的重大疾病，即使臨床一線藥物也存在療效低、易產生耐藥性和毒副作用大等問題。本項目設計、合成了3類5個新穎的金剛烷類氮氧化物，並利用IR、MS、元素分析和X-單晶衍射等方法對目標化合物進行了結構確證。體內外的抗肝癌活性實驗發現，金剛烷類氮氧化物可明顯抑制肝癌細胞的增殖，且對正常細胞無明顯的毒性。特別是化合物2可通過抑制遷移、侵襲和阻滯細胞G2/M期來發揮抗肝癌作用，同時也可通過活化線粒體凋亡通路，誘導肝癌Bel-7404細胞發生快速凋亡。另外，考察了該類化合物的抗心腦缺血/再灌注損傷的作用，發現了一個新型、高效的心腦I/R損傷保護劑。本項目共發表SCI收錄論文4篇，中文核心期刊論文4篇，培養碩士研究生1名，獲得國家發明專利2項。