《新型吲哚類化合物GY3的抗糖尿病分子機制研究》是依託浙江大學，由吳昊姝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型吲哚類化合物GY3的抗糖尿病分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：吳昊姝
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
前期研究表明，新型吲哚類小分子化合物GY3有明顯的體內外胰島素增敏活性，可同時降低肥胖型遺傳性糖尿病db/db小鼠的血糖、甘油三酯及胰島素水平，並可促進脂肪細胞胰島素信號轉導和脂聯素的表達和分泌，通過磷酸化抑制肝細胞GSK-3β活性，增加肝細胞消耗葡萄糖，但無PPARγ激動活性。GY3的初步作用機制研究發現其與第一代胰島素增敏劑羅格列酮有相似之處，也有不同之處。本申請項目擬在可靠的前期工作基礎上，採用體內外相結合的藥理學方法，套用分子生物學手段，深入研究GY3有關AMPK、Wnt/β-catenin通路及胰島素信號通路的抗糖尿病分子機制，並與現有臨床抗糖尿病藥物進行比較。研究成果不僅可為臨床合理用藥提供依據，為自主創新抗糖尿病藥物的研發提供思路、靶點和先導化合物，還可通過分子之間相互關係的研究，為生命科學基本規律的發現提供線索。
結題摘要
GY3是非甾體抗炎藥吲哚美辛的新型吲哚類衍生物，前期研究中我們發現GY3可明顯降低肥胖型遺傳性糖尿病db/db小鼠的血糖，改善胰島素抵抗狀態，但其分子機制尚未清楚。本項目在已完成的抗糖尿病作用基礎上對GY3的糖脂代謝調節作用及基於AMPK和PI3K通路的分子機製作深入研究：1、對db/db糖尿病小鼠脂代謝的影響，包括對血清甘油三酯的影響和對肝臟脂滴含量的影響；2、對HepG2肝細胞和3T3-L1成熟脂肪細胞糖脂代謝的影響，包括對HepG2和3T3-L1葡萄糖消耗的影響，對3T3-L1和游離脂肪酸誘導的HepG2細胞內脂滴含量的影響； 3、PI3K通路和AMPK通路與GY3糖代謝調節作用的關係；4、PI3K通路和AMPK通路與GY3脂代謝調節作用的關係。本研究深入探討了GY3調控糖脂代謝的作用及其機制，發現該類吲哚類衍生物的抗糖尿病分子作用機制與AMPK高度相關，為開發和篩選該類抗糖尿病新化合物提供了作用靶點。
