支鏈胺基酸代謝紊亂影響糖代謝的機制與轉化醫學研究

《支鏈胺基酸代謝紊亂影響糖代謝的機制與轉化醫學研究》是依託上海交通大學，由孫海鵬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：支鏈胺基酸代謝紊亂影響糖代謝的機制與轉化醫學研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孫海鵬
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

近幾年臨床研究發現支鏈胺基酸代謝紊亂與糖尿病的發生髮展緊密相關，血清支鏈胺基酸水平甚至可以預測糖尿病的發生及治療手段的預後。基礎研究則報導了高支鏈胺基酸具有促進或抑制糖代謝的兩種截然不同的效果，原因尚不清楚，據推測與研究對象的肥胖程度有關，對該問題的探索是現在相關領域的熱點之一。我們的前期工作顯示高支鏈胺基酸在正常體重小鼠中增強了糖耐受、糖酵解及胰島素敏感度，並且發現支鏈胺基酸代謝產物BCKA在這一過程中行使特殊功能。本課題擬在這些研究的基礎上，充分利用我們獨特的代謝紊亂小鼠模型，探索支鏈胺基酸在不同營養狀態下（肥胖與正常體重）對糖代謝的影響，深入探討支鏈胺基酸代謝異常在糖尿病發生髮展中的功能及機制，並探索通過改變支鏈胺基酸攝入和代謝影響糖尿病發生髮展的可行性。這些研究不但會豐富支鏈胺基酸及糖脂代謝的生物學知識，闡明代謝調控的新機制，並且有望為臨床預防和治療糖尿病提供新的理論基礎及套用手段

結題摘要

傳統對代謝病的研究更多地關注糖和脂，對三大營養物質之一的蛋白質/胺基酸的關注相對甚少。最近幾年，國際代謝研究領域開始關注胺基酸在代謝紊亂性疾病的中功能，本項目在這一熱點和前沿領域內取得了創新性很強的發現。PP2Cm基因敲除導致支鏈胺基酸代謝缺陷。相對於野生型小鼠，正常飼料餵養的PP2Cm基因敲除小鼠體重偏低，攝食量不受影響，對碳水化合物的利用增加，糖耐受和胰島素耐受更強。進一步對不同組織代謝組學檢測顯示PP2Cm基因敲除小鼠和野生型小鼠的代謝譜顯著不同，其中支鏈胺基酸和糖代謝明顯變化是主要的貢獻者，糖代謝最顯著的變化發生在肝臟中。在PP2Cm基因敲除小鼠肝臟中糖原代謝更活躍，中間產物豐度上升，糖原代謝關鍵酶表達上升，並且受支鏈酮酸調控，糖酵解上游中間產物濃度上升，三羧酸循環部分中間產物濃度明顯下降，受支鏈酮酸調控。這些結果明確顯示支鏈胺基酸代謝對糖代謝的重要影響。本課題研究還發現支鏈胺基酸分解代謝缺陷在促進肥胖相關胰島素抵抗中發揮了重要作用。在肥胖ob/ob小鼠中，支鏈胺基酸分解代謝基因被抑制，導致支鏈胺基酸和支鏈酮酸累積。用BCKDK的小分子抑制劑糾正支鏈胺基酸分解代謝，有效改善ob/ob小鼠的胰島素抵抗。限制蛋白質的攝入（同時減少了支鏈胺基酸攝入）能夠獲得類似的結果，相反的，增加支鏈胺基酸攝入促進小鼠胰島素抵抗發生。機制研究發現支鏈酮酸和支鏈胺基酸一樣，也能通過激活mTORC1抑制胰島素信號通路。在這些研究的基礎之上，我們還探索了支鏈胺基酸調控的糖脂代謝在幹細胞、腫瘤、心臟相關疾病中的多種新功能。本研究發現了支鏈胺基酸分解代謝在正常體重以及肥胖情況下對糖代謝的關鍵調控功能，揭示了全新的支鏈胺基酸對糖脂代謝的調控機制，拓展了代謝研究的新領域。這些研究不僅豐富了支鏈胺基酸及糖脂代謝的生物學知識，闡明代謝調控的新機制，而且為臨床預防和治療糖尿病提供新的理論基礎及套用手段。