抗EGFRvⅢ抗體介導的聚合物膠束腫瘤靶向性及機理研究

《抗EGFRvⅢ抗體介導的聚合物膠束腫瘤靶向性及機理研究》是依託上海交通大學，由楊丹波擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：抗EGFRvⅢ抗體介導的聚合物膠束腫瘤靶向性及機理研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：楊丹波
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

建立腫瘤特異性受體介導的靶向給藥載體可能是提高抗腫瘤藥物療效並降低毒副作用的關鍵。表皮生長因子受體Ⅲ型變異體（EGFRvⅢ）是表皮生長因子受體（EGFR）在腫瘤中最常見的突變形式，未表達於任何正常組織，是一個腫瘤特異性靶點。高分子聚合物膠束以自組裝攜帶抗腫瘤藥物，可通過高通透性和滯留效應（EPR）被動積聚於腫瘤部位，但缺乏主動靶向性。因此，將聚合物膠束通過抗EGFRvⅢ抗體或抗體片斷（包括單鏈抗體和Fab）修飾，研究不同修飾配體和不同修飾量與聚合物膠束理化性質、體內外腫瘤細胞靶向性、組織分布、藥物代謝動力學、聚合物膠束在腫瘤細胞內亞結構的鑑定與識別以及腫瘤抑制效果等體內外構效關係，探索其實現主動靶向遞藥的構建規律，闡明抗體修飾聚合物膠束特異性主動靶向遞送的機制，建立高靶向性，高腫瘤抑制率，低毒副作用的抗體修飾聚合物膠束mAb-PGG-PTX，並為其他配體修飾藥物載體提供借鑑和依據。

結題摘要

傳統的腫瘤化療藥物毒副作用比較大，載藥納米顆粒可以有效的降低化療藥物的毒副作用，但其腫瘤組織的靶向能力主要基於以EPR效應為基礎的被動靶向，腫瘤組織藥物聚集的效果還不夠理想，需要建立更為高效的腫瘤靶向藥物遞送系統。表皮生長因子受體（EGFR）在多種腫瘤中高表達或者突變，是常用的腫瘤治療靶點，其中突變體EGFRvIII更是具有高度的腫瘤組織特異性，利用 EGFR或EGFRvIII特異性的抗體、多肽等靶向元件引導化療藥物靶向腫瘤組織，在被動靶向的基礎上引入主動靶向，增加藥物腫瘤組織聚集，有望取得更好的治療效果。 本研究中我們主要製備了四種靶向EGFR或EGFRvIII的載藥體系，包括靶向EGFRvIII的PGG-PTX聚合物納米顆粒，靶向EGFR的PGG-PTX聚合物納米顆粒，靶向EGFR的載阿黴素DSPE-PEG2000聚合物膠束，靶向EGFR的阿黴素多肽藥肽共價偶聯物。所製備的主動靶向體系在體外細胞毒性實驗中，均可以對表達EGFR或EGFRvIII的腫瘤細胞系實現特異性殺傷，並在腫瘤移植瘤實驗中表現出更好的腫瘤抑制效果。 比如靶向EGFR的PGG-PTX-GE11，可將SMMC-7721移植瘤減小至約50%，而相應的游離紫杉醇組，無靶向的PGG-PTX組則分別減少了約16%，28%，說明主動靶向給藥體系在原有基礎上進一步增強了腫瘤抑制效果。所製備的四種靶向EGFR或EGFRvIII的載藥體系，均可以有效的靶向殺傷腫瘤細胞，在降低化療藥物毒副作用的同時增強藥物的腫瘤組織聚集，尤其是靶向EGFRvIII的PGG-PTX-GE11聚合物，在體內也表現出了很好的腫瘤靶向殺傷效果，具有較好的套用前景。