《抗CRPC前列腺癌的AR受體純拮抗劑的設計、篩選與活性評價》是依託蘭州大學，由李加忠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抗CRPC前列腺癌的AR受體純拮抗劑的設計、篩選與活性評價
- 依託單位：蘭州大學
- 項目負責人：李加忠
- 項目類別：青年科學基金項目
- 批准號：21205055
- 申請代碼：B0310
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
非類固醇類抗雄激素受體藥物是治療前列腺癌尤其是晚期前列腺癌的主要藥物。但在治療數月後，幾乎所有患者都不可避免的會病情復發，並逐漸發展為去勢耐藥性前列腺癌（CRPC），最終導致患者一般在兩年內死亡。本項目擬在前期研究的基礎上，圍繞CRPC的耐藥性問題，採用分子模擬的方法研究CRPC的耐藥機制，探討AR拮抗劑與受體之間的相互作用機理；利用全新藥物設計和虛擬篩選的策略進行計算機輔助藥物設計，並對苗頭化合物進行合成以及活性評價。在設計-合成-評價-構效關係的反饋中，擬得到具有結構多樣性的高活性的雄激素受體純拮抗劑，為解決前列腺癌的抗藥性、開發治療CRPC的創新藥物奠定基礎。
結題摘要
根據世界癌症報告2014，前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤，其發病率隨年齡的增加逐漸升高。2015年美國新發癌症病例中，前列腺癌占26%，在癌症死亡案例中，前列腺癌占9%。中國前列腺癌發病率相對較低，但近年來發病率和死亡率成倍上升。非甾體類抗雄激素受體藥物是治療前列腺癌尤其是晚期前列腺癌的主要藥物，該類藥物初期治療效果明顯，但數月後幾乎所有患者都不可避免的會病情復發，並逐漸發展為去勢耐藥性前列腺癌，最終導致患者一般在兩年內死亡。本項目圍繞耐藥性問題，採用分子模擬的方法研究 CRPC 對以恩雜魯胺為代表的抗雄激素受體類藥物的耐藥機制。結果表明，雄激素受體螺旋12（H12）構象的變化，導致雄激素受體發生重組形成一個共激活劑的結合位點(AF2)，然後雄激素受體與共激活劑結合，促進轉錄的發生。當H12靠近配體結合口袋(LBD)，即H12閉合時，有利於AF2的形成使藥物發揮激動作用。當H12打開時，不利於AF2的形成進而使藥物發揮拮抗作用。結合口袋胺基酸突變，是導致AR結合藥物後H12發生構象變化的主要因素。動力學模擬的實驗結果表明，F876L, F876L_T877A, H874Y和L701H突變體系能使恩雜魯胺由拮抗劑變為激動劑。另一種藥物比卡魯胺亦有類似的作用機制。 定量構效關係模型反應了藥物小分子和生物活性之間的關係，可以對未知活性化合物進行預測。為了更好地闡述雄激素受體拮抗劑2-喹啉酮母核與活性之間的關係，多元線性回歸模型和3D-QSAR模型被用來研究2-喹啉酮母核的抗腫瘤活性。得到了預測能力很好的模型。本項目利用虛擬篩選的策略進行計算機輔助藥物篩選。從ChemDiv資料庫獲得含有135萬個小分子化合物的資料庫，首先進行里賓斯基五規則篩選，隨後，野生型和同源模建得到的AR被用做靶標進行基於對接的虛擬篩選，用QSAR模型預測化合物的活性，篩選得到396個苗頭化合物。對該396個化合物結構進行分析後，我們發現了一類新型的四氫吡唑並嘧啶化合物骨架。在ZINC資料庫中進行基於骨架的搜尋，最終找到5076個該類化合物，然後再次對接篩選和結構分析。通過實驗驗證，最終苗頭化合物C具有較好的抗前列腺癌活性，其半數抑制濃度介於恩雜魯胺和比卡魯胺之間。本項目為進一步設計高活性的雄激素受體拮抗劑，解決前列腺癌的抗藥性、開發治療 CRPC 的創新藥物奠定基礎。
