抗膽鹼酯酶藥

抗膽鹼酯酶藥，（anticholinesterase agents）可分為乙醯膽鹼酯酶（AChE）和假性膽鹼酯酶兩類，前一類亦稱真性膽鹼酯酶，主要存在於膽鹼能神經末梢突觸間隙，與ACh一樣也能與AChE結合，但結合較牢固，水解較慢，使AChE活性受抑制，從而導致膽鹼能神經末梢釋放ACh堆積，產生擬膽鹼作用（M和N樣作用）。

基本簡介

分類

根據抗膽鹼酯酶藥與乙醯膽鹼酯酶結合後水解速度的快慢，可將其分為兩類：

易逆性抗膽鹼酯酶藥（新斯的明、吡斯的明、毒扁豆鹼等）

難逆性抗膽鹼酯酶藥（有機磷酸酯類，具毒理學意義）

膽鹼酯酶藥可分為易逆性抗AChE藥和難逆性抗AChE藥，後者主要為有機磷酸酯類，具毒理學意義。

一般特性

用易逆性抗AChE藥包括新斯的明、吡斯的明、毒扁豆鹼等

【藥理作用】：對眼有縮瞳、降低眼內壓的作用

對胃腸道有興奮作用，可促進胃腸道蠕動，及胃酸分泌，因此對胃張力下降患者有一定療效，但有胃潰瘍患者慎用

新斯的明抑制膽鹼酯酶過程的示意圖

對骨骼肌神經肌接頭有一定直接興奮作用，可逆轉由競爭性神經肌肉組織藥引起的肌肉鬆弛，但並不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。

對其他部位的作用，低劑量可增敏神經衝動所至的腺體分泌作用，高劑量即可增加基礎分泌率，另外對心血管系統也有影響，可引起心率減慢，心輸出量下降，大劑量尚見血壓下降

【臨床套用】：1、重症肌無力

2、腹氣脹和尿瀦留

3、解毒（競爭性神經肌肉阻滯藥過量）

4、阿爾茨海默病（alzheimer's disease）

【不良反應】：靜注過快可引起頭痛、暈眩、乏力、視力模糊、噁心及心動過速。劑量過大有可能導致癲癇樣發作、抽搐、呼吸抑制

【同類藥物】

吡斯的明（pyridostigmine） ：與新斯的明比較，口服吸收好，作用稍弱但維持時間較長。主要用於重症肌無力和手術後腹氣脹和尿瀦留。

毒扁豆鹼（physostigmine，依色林eserine）：與新斯的明比較，中樞作用較強，可作為中藥麻醉時的催醒藥。現主要局部滴眼用於治療青光眼，作用較毛果芸香鹼強而持久，但刺激性大。

依酚氯銨

安貝氯銨（酶抑寧）

加蘭他敏

他克林：抑制中樞AchE活性，主要用於阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）的治療。

毒性簡介

概述

有機磷酸脂類與膽鹼酯酶結合後，時間稍久，膽鹼酯酶即難以恢復，故稱難逆性抗膽鹼酯酶藥，毒性很強。主要用作農業殺蟲劑，有的可用作環境衛生殺蟲劑。如敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏和內吸磷等。有些還用作戰爭毒氣，如沙林、梭曼和塔崩。只有少數可醫用作為滴眼劑如異氟磷等發揮縮瞳作用。

中毒機制

與AchE牢固結合，生成難以水解的磷醯化膽鹼酯酶，使AchE失活，導致Ach在體內大量堆積，引起一系列Ach中毒的症狀。

有機磷酸酯類抗膽鹼酯酶作用示意圖

若不及時搶救，酶在幾小時內“老化”，此時，膽鹼酯酶復活藥不能恢復酶的活性，必須等待新生的AchE出現才有水解Ach的能力，此過程需15-30天。因此一旦中毒必須迅速搶救。

中毒表現

急性中毒

輕度中毒者，以M樣症狀為主；

中度中毒者，可同時有M樣和N樣症狀；

嚴重中毒者，除M樣和N樣症狀外，還可出現中樞神經系統症狀。

急性中毒症狀：

M樣症狀：表現為縮瞳、流涎和出汗，呼吸困難，噁心、嘔吐、腹痛腹瀉等，小便失禁，心率減慢、血壓下降。

N樣症狀：神經節興奮時，眼、腺體、胃腸道以膽鹼能神經占優勢，表現為M樣症狀；心血管系統和呼吸道平滑肌以腎上腺素能神經占優勢，表現為心收縮力加強、血壓上升、支氣管痙攣。骨骼肌興奮時，肌束顫動，嚴重者出現肌無力，甚至因呼吸肌麻痹而死亡。

中樞症狀：表現為興奮、不安、譫語、全身抽搐，過度興奮轉入抑制，出現昏迷。當血管運動中樞受抑制時，引起血壓下降；呼吸中樞麻痹時，出現呼吸停止。

急性中毒的治療

一般處理：清除毒物，洗胃、導瀉等

對症治療

1、用阿托品解除M樣症狀和部分中樞症狀，要及早、反覆、足量套用。

2、對於N樣症狀，須及早合用膽鹼酯酶復活藥氯磷定等。

3、其它對症治療措施

慢性中毒

長期接觸農藥引起慢性中毒。

突出表現為血中膽鹼酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床症狀並不平行。

主要症狀有神經衰弱、腹脹、多汗，偶有肌束顫動和瞳孔縮小。

在慢性中毒的基礎上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發作。

常用藥

新斯的明

新斯的明（neostigmine）可抑制AChE活性而發揮完全擬膽鹼作用，即可激動MN膽鹼受體。此外尚能直接激動骨骼肌運動終板上的NM受體。其作用特點為對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌及胃腸平滑肌興奮作用較強。

地美溴按

地美溴銨為一種作用時間較長的易逆性抗膽鹼酯酶藥，主要用於青光眼治療，適用於治療無晶狀體畸形的開角型青光眼及對其他藥物無效的青光眼病人。

他克林

他克林能易逆性抑制中樞膽鹼酯酶活性，能較長時間滯留在中樞，主要用於阿爾茨海默病的治療。肝毒性為本藥最常見和最重要的副作用。

吡斯的明

吡斯的明的作用類似於新斯的明，起效緩慢，作用時間較長。主要用於治療重症肌無力，亦可用於治療麻痹性腸梗阻和術後尿瀦留。不良反應與新斯的明相似，但M膽鹼受體效應較弱。

毒扁豆鹼

毒扁豆鹼作用與新斯的明相似，但無直接激動受體作用。其結構為叔胺類化合物，可進入中樞。眼內局部套用時，其作用類似於毛果芸香鹼，但較強而持久，表現為瞳孔縮小，眼內壓下降。吸收後外周作用與新斯的明相似，表現為M、N膽鹼受體激動作用，進人中樞後亦可抑制中樞 AChE活性而產生作用。臨床主要用於治療青光眼。與毛果芸香鹼相比，本藥奏效較快，刺激性亦較強，長期給藥時，患者不易耐受，可先用本藥滴眼數次後，改用毛果芸香鹼維持療效。本藥滴眼後可致睫狀肌收縮而引起調節痙攣，並可出現頭痛。滴眼時應壓迫內眥，以免藥液流人鼻腔後吸收中毒。本藥全身毒性反應較新斯的明嚴重，大劑量給藥時可致呼吸麻痹。