《抗腫瘤赤黴素結構衍生物的設計、合成及構效關係研究》是陳靜波為項目負責人，雲南大學為依託單位的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抗腫瘤赤黴素結構衍生物的設計、合成及構效關係研究
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：陳靜波
- 依託單位：雲南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌症是對人類健康威脅最大的疾病之一。目前治療癌症的主要手段是化學藥物治療，臨床套用的化療藥物多有使患者白細胞下降、骨髓抑制等毒副作用，極大限制了其套用。因此，尋找高活性、低毒副作用的抗癌藥物仍然是新藥研究的一項重要課題，從天然產物及其衍生物中尋找抗癌藥物或先導物已成為現代藥物研究的熱點。含α，β-不飽和酮結構單元的天然或合成物質作為麥可反應受體，能同多種含巰基的酶、離子通道、信號轉導系統等發生作用，參與酶活性調節、血管生成抑制、免疫和細胞凋亡等生理過程，具有抗炎、抗病毒、抗癌等生理活性。我們前期研究發現,將赤黴素GA3 進行結構改造得到的含雙α，β-不飽和酮結構的衍生物具有較強的抗腫瘤活性和對正常細胞的低毒性，更多該類化合物的設計、合成、抗腫瘤活性及構效關係研究對發現具有更高選擇性的抗腫瘤藥物或先導化合物、抗腫瘤作用機制推斷以及智慧財產權保護有重要的學術意義和潛在的套用價值。
結題摘要
惡性腫瘤，即癌症是對人類威脅最大的疾病之一，從天然產物及其衍生物中尋找抗癌藥物或先導物已成為現代藥物研究的熱點。含α,β-不飽和酮結構單元的天然或合成物質作為麥可反應受體，能同多種含巰基的酶、離子通道、信號傳導系統等發生作用，參與酶活性調節、血管生成抑制、免疫和細胞凋亡等生理過程，具有抗炎、抗病毒、抗癌等生理活性。 本項目將易得天然產物赤黴素GA3進行結構改造得到Ａ環或Ｄ環含α,β-不飽和酮結構的衍生物，或進一步轉化成為Michael加成物，或將Ａ環芳環化，共設計併合成了約70個目標化合物。抗腫瘤活性及構效關係研究結果表明：大多數目標化合物具有較強的抗腫瘤活性，其中一些化合物對正常細胞毒性低，亦表現出較好的（與順鉑相當）體內抗腫瘤活性，有一定的成藥前景。 抗腫瘤作用機制研究結果表明：該類化合物具有DNA 拓撲異構酶（DNA TOPO ）抑制活性，同時還通過影響Bcl-2/Bax等途徑誘導腫瘤細胞凋亡，能從多種途徑抑制腫瘤的生長。另外發現化合物GA13315能逆轉腫瘤多藥耐藥性，為該類化合物抗腫瘤研究開闢了一個新的方向。 構效關係研究結果表明：該類化化合物中Ａ環及Ｄ環的α, β -不飽和酮結構是抗腫瘤活性的關鍵藥效團，Ｄ環的α,β -不飽和酮結構更為重要；此類含α, β -不飽和酮結構的赤黴素類化合物經與醇、硫醇、胺等進行Michael加成得到的不含或者只含一個α, β -不飽和酮結構的衍生物具有前藥性質，仍表現出良好的抗腫瘤活性。 依託本項目的研究工作，共培養了４名碩士研究生，其中３名已畢業並獲得碩士學位；項目組２名成員職稱分別晉升副教授和研究員；申請了５項中國發明專利，其中１項已獲授權；發表了３篇會議論文、7篇期刊論文，其中６篇為SCI收錄。圓滿完成了項目預定的任務。
