《抗腎間質纖維化新藥- - 氟非尼酮抗炎機制的進一步研究》是依託中南大學，由陶立堅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗腎間質纖維化新藥- - 氟非尼酮抗炎機制的進一步研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶立堅
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腎間質纖維化是所有慢性腎臟疾病進行性發展的共同通路及主要病理基礎。其發病與炎症反應有關，臨床上尚缺乏有效的抗腎纖維化藥物。氟非尼酮是本項目組自主設計的新型化合物，具有顯著抗腎間質纖維化作用。前期研究發現氟非尼酮對多種炎性因子如IL-1β、MCP-1、IL-8、IL-6、TNF-α等均有明顯抑制作用，說明抑制炎症反應是氟非尼酮抗腎間質纖維化的重要作用機制。由於IL-1β在腎間質纖維化發病機制中起十分重要的作用，而IL-1β的產生分泌主要由天然免疫系統中TLR4/NF-κB和NALP3炎性體調控，前期我們還觀察到氟非尼酮可抑制NF-kBp65入核及NALP3mRNA表達，由此我們認為氟非尼酮可能通過影響TLR4/NF-kB和（或）NALP3炎性體而抑制IL-1β。本項目將深入觀察氟非尼酮對炎症的影響，進一步揭示氟非尼酮的抗炎分子機制，為其在臨床上的套用和其他抗纖維化新藥的開發提供理論基礎。
結題摘要
腎間質纖維化是所有慢性腎臟疾病進行性發展的共同通路及主要病理基礎。其發病與炎症反應有關，臨床上尚缺乏有效的抗腎纖維化藥物。氟非尼酮是本項目組自主設計的新型化合物，具有顯著抗腎間質纖維化作用。前期研究發現，抑制炎症可能是氟非尼酮抑制腎間質纖維化的重要作用機制。在本課題中，我們從體外細胞實驗和整體動物實驗兩方面進行研究，進一步揭示氟非尼酮的抗炎機制。研究結果顯示：一、氟非尼酮能抑制低滴度炎症反應中 IKK/IKB/NF-κB信號通路活化，但對TLR4/myd88/TAB1/TAB2的影響不明顯；二、氟非尼酮抑制高滴度炎症反應中NALP3炎性體的活化，這種抑制作用主要是通過抑制NALP3炎性體三組分（NALP3、procaspase-1和ASC）的結合來發揮作用，而不直接影響NALP3炎性體三組分（NALP3、procaspase-1和ASC）的表達水平。在本課題中，我們進一步明確了氟非尼酮在炎症反應中的作用機制，加深了我們對氟非尼酮抗腎間質纖維化機制的理解。近年來抗間質纖維化抗炎機制的研究有了一系列的進展，包括細胞自噬、線粒體功能損傷和物質代謝障礙以及NF-κB信號通路中泛素化發生的促炎作用。這些進展均為氟非尼酮抗炎和抗腎間質纖維化機制提供新的思路，也為抗間質纖維化藥物的開發提供新的方向。
