《抗腎間質纖維化新藥——氟非尼酮抗氧化應激機制研究》是依託中南大學,由彭張哲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名:抗腎間質纖維化新藥——氟非尼酮抗氧化應激機制研究
- 項目類別:青年科學基金項目
- 項目負責人:彭張哲
- 依託單位:中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腎間質纖維化是各種慢性腎臟病向終末期腎病發展的共同通路,其發病機制十分複雜,目前認為氧化應激在腎間質纖維化過程中起核心作用。腎間質纖維化的治療非常困難,迄今尚無一種化學藥物被批准用於人類腎間質纖維化的治療。氟非尼酮是本課題組參與自主設計的新化合物,前期研究顯示其具有顯著的抗腎間質纖維化作用,已按國家Ⅰ類新藥要求,完成了臨床前研究,正在申報Ⅰ期臨床試驗。課題組在體外細胞實驗觀察到氟非尼酮可抑制NADPH氧化酶及活性氧(reactive oxygen species,ROS)產生,提示抑制NADPH氧化酶/ROS可能是AKF-PD抗氧化應激及腎間質纖維化的重要作用環節。鑒於EGFR/PI3-K信號傳導通路在NADPH氧化酶/ROS表達過程中的關鍵作用,本課題將以此為研究方向,觀察氟非尼酮抑制NADPH氧化酶/ROS的作用,探討氟非尼酮的分子作用機制及其抗腎間質纖維化的作用靶點。
結題摘要
腎臟纖維化是慢性腎臟疾病進行性發展的共同通路及主要病理基礎,目前臨床上缺乏療效顯著的抗腎纖維化藥物。迄今尚無一種化學藥物被批准用於人類腎纖維化的治療。氟非尼酮是本課題組參與自主設計的新化合物,前期研究顯示其具有顯著的抗腎纖維化作用,已按國家Ⅰ類新藥要求,完成了臨床前研究,已經申報Ⅰ期臨床實驗。研究表明氧化應激在腎臟纖維化過程中發揮關鍵作用,所以觀察抑制氧化應激反應是否是氟非尼酮抗腎纖維化的重要機制之一是本項目的主要研究方向。本研究體外實驗證明氟非尼酮可以通過抑制Akt的磷酸化來抑制腎小管上皮細胞NADPH氧化酶p47-phox的蛋白表達;通過抑制ERK磷酸化抑制腎小管上皮細胞NADPH氧化酶Nox2的表達;通過抑制Akt和ERK磷酸化抑制腎小管上皮細胞活性氧及I型膠原的表達。在動物實驗中也證明氟非尼酮通過下調腎臟NADPH氧化酶(p47-phox、Nox-2、Nox-4)及脂質過氧化產物(8-iso-PGF2a 和MDA)的表達,並明顯改善UUO大鼠腎間質纖維化。本項目研究提示:氟非尼酮通過抑制過MEK/ERK ,PI3K/Akt兩條信號轉導通路下調NAPDH氧化酶及活性氧的表達,抑制脂質過氧化及氧化應激反應,發揮抗腎纖維化作用。