《抗肝癌藥物分子靶點的網路藥理學研究》是依託北京大學，由王娟擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗肝癌藥物分子靶點的網路藥理學研究
- 項目負責人：王娟
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性肝癌,特別是肝細胞癌HCC，是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。在我國高發，嚴重威脅人民健康。惡性腫瘤是一種複雜的多因素疾病，其發生髮展過程不是由單一因素決定的。由於生物系統存在多層次性、複雜性和開放性，各組分間存在非線性關係。因此使用系統生物學和網路藥理學方法研究腫瘤的發生髮展機制，闡明藥物作用機制和發現藥物的作用靶點方面，具有獨特的優勢，並取得了顯著成果。研究發現藥物靶點在不同類型生物分子網路中，具有顯著的特性，可用於發現和確認藥物靶點。本項目在已建立的細胞分子網路的基礎上，通過構建HCC特異性相關的三種分子網路,包括細胞信號轉導網路，microRNA基因調控網路和蛋白質相互作用網路。通過網路藥理學研究方法對細胞分子網路中可能存在的藥物靶點和靶點組合進行分析預測並生物學實驗驗證。本項目是一個醫學、生物學和信息學的新興多學科交叉項目，為其他疾病的研究提供參考，具有廣泛的套用前景。
結題摘要
原發性肝癌，特別是肝細胞癌（HCC），是癌症相關死亡的主要原因之一。目前，針對晚期HCC的系統性療法相當有限。因而我們仍迫切需發現新的肝癌藥物分子靶點，繼而開發新的靶向藥物。隨著高通量技術的發展，生物相互作用數據和各種組學數據的不斷積累為系統性地分析肝癌的發病機制和尋找潛在的藥物分子靶點提供了機會。本項目的主要研究內容是完善基於HCC疾病的分子網路（如miRNA-基因調控網路），分析藥物靶點在網路上的拓撲特徵和基於網路分析和機器學習的方法對藥物靶點進行預測。隨著近些年對於miRNA研究文獻數量的大量增加，我們發現轉錄因子（TF）-miRNA調控關係在多種疾病的病理髮生中起著重要的作用，因而系統性地提取實驗證明的TF-miRNA調控關係和更新TransmiR資料庫十分必要。完成這項工作，我們發布了TransmiR v2.0資料庫，包括了3，730條實驗證明的TF-miRNA調控關係（相對TransmiR v1.0，增長了約15倍），和大於170萬來源於ChIP-seq數據的潛在的TF-miRNA調控關係。另外，TransmiR v2.0資料庫還提供了基於TF結合模體預測TF-miRNA調控關係，網路可視化，TF調控富集分析等新的網站功能。該研究成果以論文形式發表在《Nucleic Acids Research》雜誌，影響因子11.561。同時，基於細胞信號網路和蛋白質相互作用網路，我們分析了藥物靶點和潛在疾病基因（包括疾病相關基因、疾病預後基因和疾病差異表達基因）的網路拓撲學特徵，發現藥物靶點具有顯著較高的中心性，包括度中心性、介度中心性和接近度中心性。網路距離分析顯示相對於預後有利基因和疾病下調基因，藥物靶點更接近於預後不利基因和疾病相關基因。另外，與背景基因相比，預後有利基因和疾病下調基因有相對更大的基因依賴性得分，預後不利基因和疾病上調基因有相對更小的基因依賴性得分（表示更高的基因重要性）。最後，我們基於一類支持向量機（one-class SVM）構建了肝癌藥物靶點預測器，並篩選得到1，143個肝癌候選藥物靶點用於後續研究。該研究成果的相關論文正在投稿過程中。基於網路藥理學研究，獲得肝癌藥物候選分子靶點集對於疾病機制的研究和後續藥物的開發都有著重要的作用和科學意義。
