《抗癌stapled D型多肽的結構最佳化及其體內靶向遞送研究》是依託復旦大學，由陸偉躍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗癌stapled D型多肽的結構最佳化及其體內靶向遞送研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陸偉躍
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多肽類p53蛋白激活劑由於具有高親和力和高專一性的特點一直是該領域的研究熱點，但常規L型多肽的穩定性差和跨膜轉運能力弱制約著此類激活劑的發展。本課題擬通過D型多肽和stapled策略並結合腫瘤靶向遞送技術，解決和改善多肽類激活劑的體內穩定性和遞送問題，實現並提高其體內抗腫瘤作用，推動多肽類激活劑的研究發展。課題採用D型多肽改造提高多肽激活劑耐受酶解的能力，從而提升其生物穩定性；stapled多肽策略增加多肽的透細胞膜能力，從而改善多肽的細胞內遞送；RGD修飾的腫瘤靶向遞藥系統提高多肽的體內腫瘤組織靶向能力。通過多技術多層面的結合，最佳化多肽類激活劑的體內藥效。
結題摘要
本課題針對如何改善L 構型多肽類p53 蛋白激活劑的穩定性與跨膜轉運能力實現其體內抗腫瘤效果，進而又針對其用於腦腫瘤治療中如何提高遞送效率更好發揮治療效果的問題，主要開展了以下研究：設計構建了sPMI多肽，考察了其與P53拮抗蛋白MDM2、MDMX的親和活性、穩定性、跨細胞膜能力及體外抗腦膠質瘤細胞活性；構建了一系列腦膠質瘤靶向多肽及其遞藥系統，重點考察了基於RGD介導的靶向膠束和基於A7R介導的靶向脂質圓盤。開展了多肽靶分子設計與體內外靶向性研究，多肽靶分子修飾的遞藥系統構建及體內外靶向性研究；腦膠質瘤靶向遞藥系統對sPMI的載藥及體內外藥效研究；載sPMI遞藥系統的抗腫瘤機制研究及初步安全性評價。研究結果表明：課題所構建的sPMI在保留與MDM2、MDMX高親和力的同時，顯著增加了多肽的穩定性，改善了多肽的跨膜轉運，實現多肽入胞後對腦膠質瘤細胞的抑制作用；構建的RGD多肽靶向膠束具有明顯體內外腦膠質瘤靶向性，通過stapled策略改造則在RGD原有靶向功能的基礎上又增加了跨血-腦屏障的功能，可進一步提高膠束對腦膠質瘤的靶向效果；構建的A7R多肽靶向脂質圓盤同樣具有良好的體內外腦膠質瘤靶向性，通過糖肽策略設計的G-A7R也進一步增加了多肽的跨血-腦屏障功能，提高了脂質圓盤對腦膠質瘤的靶向效果；所構建的靶向遞藥系統均實現了對sPMI的包載，其中脂質圓盤效果更佳。載sPMI遞藥系統均顯著提高了sPMI的體內外抗腦膠質瘤活性，其發揮藥效的機制是由與sPMI多肽對P53拮抗蛋白的結合而激活了P53通路，促進細胞的凋亡；初步安全性評價顯示載藥系統對正常組織臟器幾乎沒有毒副作用。 本課題的研究成果提示，1、staleped 策略並結合腦膠質瘤靶向遞送技術，可解決和改善多肽類P53激活劑的體內穩定性和遞送效率，實現並提高其體內抗腦膠質瘤效果；2、stapled和糖肽策略套用於腫瘤靶向多肽，可增加靶分子的跨血-腦屏障功能，有利於腦膠質瘤靶向效率的提升。以上成果為多肽類P53激活劑的套用研發以及腦膠質瘤靶向多肽分子的設計最佳化提供了理論和實踐指導。
