《抗癌藥物Sorafenib下調AIB1的分子機制及其生物學效應》是依託廈門大學，由莫萍麗擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抗癌藥物Sorafenib下調AIB1的分子機制及其生物學效應
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：莫萍麗
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抗癌藥物Sorafenib是一種多激酶抑制劑，它是到目前為止唯一的一種可以較為有效地治療或是緩解肝細胞癌的分子靶向藥物，但Sorafenib抗肝癌的具體分子機制仍不清楚。最近我們發現Sorafenib可以顯著下調在肝癌發展中起重要促進作用的轉錄輔激活因子AIB1蛋白的表達；過表達AIB1可以削弱Sorafenib對肝癌細胞存活的抑制作用，提示Sorafenib可能通過下調AIB1蛋白的表達來發揮其抗肝癌生物學效應。在本項目中我們將驗證這一可能，並研究其分子機制。我們擬首先研究Sorafenib下調AIB1蛋白表達的分子機制；其次研究過表達AIB1削弱Sorafenib對肝癌細胞存活抑制作用的分子機制；接著利用肝臟特異性AIB1轉基因小鼠來研究肝臟中過表達AIB1對Sorafenib抗肝癌效應的影響；最后綜合以上研究結果揭示Sorafenib通過下調AIB1發揮其抗肝癌效應這一新的分子機制。
結題摘要
Sorafenib是一種口服的多激酶抑制劑，它給臨床上治療晚期肝細胞癌領域帶來了主要的突破性進展。然而在肝細胞癌中，Sorafenib發揮其抗腫瘤效應的分子機制並不是十分清楚。在肝細胞癌組織中AIB1被發現頻繁的高表達，並且過表達的AIB1可以促進肝細胞癌的發展進程。在這裡，我們研究調查了在肝細胞癌中Sorafenib對AIB1蛋白表達的影響以及調控的分子機制；與此同時我們也研究了AIB1在Sorafenib發揮抗腫瘤效應中所介導的作用。 我們的研究表明在肝細胞癌細胞系中Sorafenib可以劑量和時間依賴式的抑制AIB1蛋白的表達。進一步研究結果顯示，Sorafenib並不能減少AIB1 mRNA表達水平，也不能加速AIB1蛋白的降解，但卻可以顯著的抑制AIB1蛋白質的翻譯過程。與此同時我們的研究也表明Sorafenib對AIB1蛋白質翻譯的抑制至少部分是通過其對eIF4E和mTOR/p70S6K/RP-S6信號通路抑制來實現的。在肝細胞癌細胞中過表達AIB1可以顯著減少Sorafenib所誘導的細胞凋亡；而下調AIB1則可以促進Sorafenib所誘導的細胞凋亡。這說明Sorafenib誘導的AIB1蛋白下調可能參與到Sorafenib的促凋亡作用中。另外，我們的研究同時表明AIB1可以通過影響Sorafenib所誘導的活性氧產生進而對Sorafenib的促凋亡作用進行調控。在裸鼠成瘤模型中研究表明，在肝細胞癌腫瘤組織中Sorafenib仍然可以顯著抑制AIB1蛋白表達，並且下調AIB1可以顯著的增加腫瘤對Sorafenib的敏感性。 總之，我們的研究表明在肝細胞癌中AIB1是Sorafenib發揮抗腫瘤作用的下游介導者。我們的工作將為臨床上肝細胞癌的個體化治療和藥物合併治療提供重要的理論依據。
