抗早產藥

早產藥物治療包含早產的預防治療以及早產的治療，其中早產的治療又包含抑制母體子宮收縮（宮縮抑制劑）、促胎兒器官成熟及保護胎兒神經系統等，對於分娩在即而下生殖道 B 族溶血性鏈球菌檢測陽性的孕婦，可能還涉及抗菌藥物的治療。早產藥物治療是為了防治早產，提高新生兒存活質量，降低圍生兒死亡率。

早產的定義上限全球統一，為妊娠不滿37周分娩；下限設定各國不同，與新生兒治療水平有關，很多已開發國家與地區採用妊娠滿20周，我國2014年指南採用妊娠滿28周或新生兒出生體質量≥1000g的標準。早產分自發性早產和治療性早產。自發性早產包括未足月分娩和未足月胎膜早破；治療性早產是因妊娠合併症或併發症，為母兒安全需要提前終止妊娠。

早產是很常見的產科併發症，是導致圍產兒死亡以及新生兒嚴重併發症的最常見和最主要原因，同時，早產兒的遠期併發症如腦癱、進行性發育落後、慢性肺部疾病等也將會增加。早產藥物治療可以儘可能推遲分娩，促進胎兒器官（主要是肺臟、心血管系統）成熟。

1.早產的預防

1.1黃體酮類藥物

黃體酮是黃體產生的甾體激素，對於維持早期妊娠至關重要，直至孕7-9周胎盤取代這一功能。在妊娠後半程，黃體酮對維持子宮靜息有重要作用，但作用機制不明。補充黃體酮預防早產的效果主要取決於適當的患者選擇。此外，黃體酮的類型、劑型、劑量及給藥途徑對效果均有影響。

目前研究證明，能預防早產的特殊類型孕酮有3種：微粒化孕酮膠囊、陰道孕酮凝膠、17α羥己酸孕酮酯。其各自的適應證略有不同：（1）對有晚期流產或早產史的無早產症狀者，不論宮頸長短，均可推薦使用17α羥己酸孕酮酯。（2）對有前次早產史，此次孕24周前宮頸縮短，CL<25 mm，可經陰道給予微粒化孕酮膠囊200 mg/d或孕酮凝膠90 mg/d，至妊娠34周；能減少孕33周前早產及圍產兒病死率（Ⅱ級）。（3）對無早產史，但孕24周前陰道超聲發現宮頸縮短，CL<20 mm，推薦使用微粒化孕酮膠囊200 mg/d陰道給藥，或陰道孕酮凝膠90 mg/d，至妊娠36周（Ⅰ級）。

己酸羥孕酮是一種合成孕激素，一般肌內注射給藥。1956年於美國獲準上市，因商業原因2000年撤市，FDA於2011年2月批准KV Pharm公司的己酸羥孕酮（hydroxyprogesterone caproate）注射液（商品名為Makena）用於有自發性早產既往史的單胎妊娠女性補充黃體酮，以降低其在懷孕不到37周時發生早產的風險，並指出己酸羥孕酮並不適用於伴有多胎妊（如雙胞胎）或伴有其他可能引起早產的風險因素的女性。

天然黃體酮一般經陰道給藥，具有子宮生物利用度高的優勢，幾乎沒有全身性副作用

2.早產的治療

2.1.宮縮抑制劑

2.1.1目的：防止即刻早產，為完成促胎肺成熟治療、以及轉運孕婦到有早產兒搶救條件的醫院分娩贏得時間。

2.1.2.適應證：宮縮抑制劑只套用於延長孕周對母兒有益者，故死胎、嚴重胎兒畸形、重度子癇前期、子癇、絨毛膜羊膜炎等不使用宮縮抑制劑。因90%有先兆早產症狀的孕婦不會在7 d內分娩，其中75%的孕婦會足月分娩，因此，在有監測條件的醫療機構，對有規律宮縮的孕婦可根據宮頸長度確定是否套用宮縮抑制劑：陰道超聲測量CL<20 mm，用宮縮抑制劑，否則可根據動態監測CL變化的結果用藥（Ⅰ級）。

2.1.3.宮縮抑制劑種類：

2.1.3.1 鈣通道阻斷劑：當前用於抑制宮縮的鈣通道阻斷劑是硝苯地平，其作用機制是抑制鈣離子通過平滑肌細胞膜上的鈣通道重吸收，從而抑制子宮平滑肌興奮性收縮。硝苯地平能降低7 d內發生早產的24%、孕34周前發生早產的17%；減少呼吸窘迫綜合徵37%、壞死性小腸炎79%、腦室周圍出血41%。薈萃分析顯示，硝苯地平在延長孕周至37周后分娩的作用，可能優於其他宮縮抑制劑。用法：口服，但對使用劑量尚無一致看法。英國皇家婦產科協會（ROCG）指南推薦硝苯地平起始劑量為20 mg口服，然後每次10-20 mg，每天3-4次，根據宮縮情況調整，可持續48h。服藥中注意觀察血壓，防止血壓過低。

2009年，香港Tak-yuan FUNG博士在《抗分娩藥物在預防早產中的套用》一文中也指出，推薦硝苯地平為抗早產治療中的一線用藥。如果硝苯地平治療失敗，阿托西班作為二線用藥。雖然，國外臨床指南更推薦硝苯地平，但是國內和日本一些臨床醫生出於療效和經濟效益考慮，認為利托君依然是值得推薦的抗早產一線用藥。

2.1.3.2 前列腺素合成酶抑制劑：用於抑制宮縮的前列腺素合成酶抑制劑是吲哚美辛，其是非選擇性環氧合酶抑制劑，通過抑制環氧合酶，減少花生四烯酸轉化為前列腺素，從而抑制子宮收縮。循證研究表明，與安慰劑相比，吲哚美辛能明顯降低48 h與7 d內發生的早產（95%CI為0.34-1.02），也能降低妊娠37周內的早產（95%CI為0.31-0.94）。用法：主要用於妊娠32周前的早產，吲哚美辛起始劑量為50-100 mg經陰道或直腸給藥，也可口服，然後每6小時給25 mg，可維持48 h。副作用：在母體方面主要為噁心、胃酸反流、胃炎等；在胎兒方面，妊娠32周前使用或使用時間不超過48 h，則副作用較小；否則可引起胎兒動脈導管提前關閉，也可因減少胎兒腎血流量而使羊水量減少，因此，妊娠32周后用藥，需要監測羊水量及胎兒動脈導管寬度。當發現胎兒動脈導管狹窄時立即停藥。禁忌證：孕婦血小板功能不良、出血性疾病、肝功能不良、胃潰瘍、有對阿司匹林過敏的哮喘病史。

2.1.3.3 β2腎上腺素能受體激動劑：用於抑制宮縮的β2腎上腺素能受體激動劑主要是利托君，其能與子宮平滑肌細胞膜上的β2腎上腺素能受體結合，使細胞內環磷酸腺苷（c-AMP）水平升高，抑制肌球蛋白輕鏈激酶活化，從而抑制平滑肌收縮。薈萃分析顯示，利托君可降低48 h內發生早產的37%、7d內發生早產的33%，但不一定能降低新生兒呼吸窘迫綜合徵發病率和圍產兒死亡率。用法：利托君起始劑量50-100μg/min靜脈點滴，每10分鐘可增加劑量50μg/min，至宮縮停止，最大劑量不超過350μg/min，共48 h。使用過程中應密切觀察心率和主訴，如心率超過120次/min，或訴心前區疼痛則停止使用。副作用：在母體方面主要有噁心、頭痛、鼻塞、低血鉀、心動過速、胸痛、氣短、高血糖、肺水腫、偶有心肌缺血等；胎兒及新生兒方面主要有心動過速、低血糖、低血鉀、低血壓、高膽紅素，偶有腦室周圍出血等。用藥禁忌證有心臟病、心律不齊、糖尿病控制不滿意、甲狀腺功能亢進者。

2012年美國婦產科醫師學會（ACOG）早產處理指南推薦以上3種藥物為抑制早產宮縮的一線用藥。

2.1.3.4 縮宮素受體拮抗劑：主要是阿托西班，由荷蘭Ferring公司研製，2000年3月首次在奧利地上市。國內於2007年上市。阿托西班是一種選擇性縮宮素受體拮抗劑，具有子宮特異性，其作用機制主要是競爭性結合子宮平滑肌及蛻膜的縮宮素受體，使縮宮素興奮子宮平滑肌的作用減弱。因其具有高度的子宮特異性，副作用發生率較低更易為患者接受但價格相對昂貴。與β2腎上腺素能受體激動劑的對照研究，及Cochrane系統評價發現，阿托西班對於預防開始用藥48h或7d內早產臨產與β2腎上腺素能受體激動劑一樣有效，沒有更強。FDA因顧慮其在妊娠小於28周胎兒的安全性沒有批准其作為抗宮縮劑使用。用法：起始劑量為6.75 mg靜脈點滴1 min，繼之18 mg/h維持3 h，接著6 mg/h持續45 h。副作用輕微，無明確禁忌，但由於為合成多肽類藥物其價格昂貴，從而限制了阿托西班在臨床的廣泛使用。

2.1.4.宮縮抑制劑給藥療程：宮縮抑制劑持續套用48 h（Ⅰ級A）。因超過48 h的維持用藥不能明顯降低早產率，但明顯增加藥物不良反應，故不推薦48 h後的持續宮縮抑制劑治療。

2.1.5.宮縮抑制劑聯合使用：因2種或以上宮縮抑制劑聯合使用可能增加不良反應的發生，應儘量避免聯合使用。

2.1.6宮縮抑制劑使用注意事項：2012年ACOG主張對於未足月宮縮但沒有宮頸變化的婦女，特別是宮口擴張小於2cm的婦女，通常不應當使用宮縮抑制劑治療。對於延長妊娠對母體或胎兒的風險或藥物相關風險超過了早產風險時，禁用宮縮抑制劑。此外，宮縮抑制劑短期套用是為了儘可能完成分娩前糖皮質激素促胎兒肺成熟和硫酸鎂保護神經治療，或完成安全轉移至上級醫院，因此不建議48h後持續宮縮抑制劑治療，也不推薦在多胎妊娠中套用宮縮抑制劑。

2.2.硫酸鎂的套用

鎂對子宮收縮所起的作用確切機制尚未被完全闡明，可能與競爭性結合細胞膜上的鈣離子結合位點相關。目前硫酸鎂作為宮縮抑制劑有爭議，美國婦產科學會 ( American Clollege of Obstetricians andGynecologists, ACOG)及美國皇家婦產科醫師學會( Royal College of Obstetricians and Gynecdogists,RCOG) 已經不再將硫酸鎂作為宮縮抑制劑使用，而作為胎兒中樞神經系統保護劑。

循證研究指出，硫酸鎂不但能降低早產兒的腦癱風險（95%CI為0.55-0.91），而且能減輕妊娠32周早產兒的腦癱嚴重程度。推薦妊娠32周前早產者常規套用硫酸鎂作為胎兒中樞神經系統保護劑治療（Ⅰ級A）。但最近美國食品與藥品管理局（FDA）警告，建議不要為抑制早產而使用硫酸鎂超過5-7天，長期套用硫酸鎂可引起胎兒骨骼脫鈣，造成新生兒骨折，並將硫酸鎂從妊娠期用藥安全性分類中的A類降為D類；但ACOG及其母胎醫學協會最近發表的共識，仍然推薦對產前子癇和子癇患者、<32孕周的早產套用硫酸鎂。

硫酸鎂使用時機和使用劑量尚無一致意見，加拿大婦產科協會（SOGC）指南推薦孕32周前的早產臨產，宮口擴張後用藥，負荷劑量4.0 g靜脈點滴，30 min滴完，然後以1g/ h維持至分娩（Ⅱ級B）。ACOG指南無明確劑量推薦，但建議套用硫酸鎂時間不超過48 h。禁忌證：孕婦患肌無力、腎功能衰竭。中國指南推薦硫酸鎂套用前及使用過程中應監測呼吸、膝反射、尿量（同妊娠期高血壓疾病），24h總量不超過30g。

由於硫酸鎂經腎臟排泄，對於腎功能不全的婦女應當調整劑量或使用其他替代藥物。

如果發生威脅生命的鎂中毒症狀（心臟或呼吸受損），靜脈給予葡萄糖酸鈣是一種有效的對抗性治療。

2.3.NO供體藥物

NO供體藥物有抑制宮縮的作用，療效弱於現有的宮縮抑制劑，且目前沒有臨床證據支持推薦用於抑制早產。NO是維持正常肌張力必不可少的，其與cGMP合成相關聯，平滑肌細胞中cGMP增加，可使平滑肌鬆弛。但不應將NO供體用於有低血壓或前負荷依賴性心臟病（如主動脈瓣關閉不全）的婦女。NO供體可通過透皮貼或靜脈給予，調整劑量和用藥間隔至能使宮縮停止，同時維持適當的血壓。

硝酸甘油貼膜可顯著降低孕婦血漿CRH水平,證明NO供體藥物確實可以調節促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的分泌。硝酸甘油貼膜的抗早產作用可能與其抑制胎盤組織細胞CRH分泌有關。據文獻報導,妊娠晚期尤其是分娩時,孕婦外周血中促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)水平顯著升高;早產孕婦外周血中CRH水平明顯高於相同周期的正常孕婦研究表明,一氧化氮(NO)可抑制胎盤組織細胞分泌CRH,研究表明硝酸甘油貼膜作為NO供體藥物,用於治療先兆早產孕婦。

2.4.糖皮質激素

對有早產風險的女性，產前給予單療程的糖皮質激素可以降低新生兒呼吸窘迫綜合徵的發病率和嚴重程度，並降低新生兒死亡率。薈萃分析顯示, 早產孕婦產前套用糖皮質激素能降低新生兒死亡率(95%CI:0.58~0.81)、呼吸窘迫綜合徵(95%CI:0.59~0.73)、腦室周圍出血(95%CI:0.43~0.69)、 壞 死 性 小 腸 炎(95%CI:0.29~0.74) 的 發 病 率,以及縮短新生兒入住 ICU 的時間(95%CI:0.65~0.99)。

主要藥物是倍他米松和地塞米松，兩者效果相當。所有妊娠 28~34 周的先兆早產應當給予1個療程的糖皮質激素。倍他米松12mg肌內注射，24h重複1次，共2 次；地塞米松6mg肌內注射，12h重複1次，共4次。若早產臨產，來不及完成完整療程者，也應給藥。

3.在研中的藥物

目前有4個處於臨床研究中的抗早產藥物，它們分別為默克雪蘭諾和ColumbiaLaboratories聯合開發的黃體酮凝膠，Kissei製藥和MediciNova製藥聯合開發的Bedoradrine，Ferring公司開發的Barubusiban以及葛蘭素史克開發的Retosiban。

5.1默克雪蘭諾開發的黃體酮凝膠採用了Columbia公司具有專利權的生物粘附傳遞釋藥技術，採用低過敏性的聚卡波非為基質，使黃體酮凝膠在陰道中的外漏最小化。目前市場上黃體酮凝膠(商品名為Crinone和Prochieve)分為兩個規格，其中8%（90mg）的黃體酮凝膠用於女性不孕症的治療，4%(45mg)的黃體酮凝膠用於絕經後婦女的激素替代療法。默克雪蘭諾的生物粘附性天然黃體酮凝膠將用於早產的預防，目前公司已就該適應症向美國FDA提交了NDA。國內由Fleet公司進口的8%黃體酮凝膠(商品名為雪諾同)用於女性不孕症的治療。

5.2Bedoradrine是一種具有高選擇性的β2腎上腺受體激動劑，其注射液劑型除了用於預防早產外還用於慢性阻塞性肺病（COPD）和哮喘的治療，與目前上市的β腎上腺受體激動劑利托君相比，由於Bedoradrine對心血管系統只有部分的激動作用，所以Bedoradrine導致的心血管不良反應與利托君相比大大降低，目前Bedoradrine在歐盟、日本和美國進行Ⅱ期臨床研究。

5.3Barusiban為Ferring公司開發的第二代肽類縮宮素拮抗劑，用於預防早產和不孕症的治療。臨床前研究證明，Barusiban比第一代肽類縮宮素拮抗劑阿托西班具有更好的選擇性和更強的抗宮縮活性，目前Barusiban在歐盟處於Ⅱ期臨床研究。

5.4Retosiban是由葛蘭素史克開發用於早產治療的選擇性縮宮素拮抗劑，除靜脈注射劑型之外，Retosiban還有口服片劑和口服溶液劑多種劑型，目前Retosiban在保加利亞、哥倫比亞、法國、新加坡、韓國、西班牙、英國和美國進行用於治療早產的Ⅱ期臨床研究。

在我國每年出生的2000萬新生兒中，早產兒達到200萬。早產兒儼然成為世界關注的難題。臨床用藥的需求對於抗早產藥物的研發是一個巨大驅動。早產約占分娩總數的5%-10%,早產兒死亡人數卻占新生兒總死亡人數的69%-83%。因此,早產的早期診斷和防治意義重大。抗早產藥的使用和新藥研發仍是今後的重要課題之一。