《抑癌基因TWIST2負調控BCR-ABL惡性轉化的研究》是依託蘇州大學，由趙昀擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抑癌基因TWIST2負調控BCR-ABL惡性轉化的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：趙昀
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
TWIST2是bHLH（basic helix-loop-helix）蛋白，形成同源或異源二聚體發揮轉錄調控功能。我們首次證實TWIST2負調控人類正常造血發生，DNA甲基化導致其在部分急性髓細胞白血病（AML）患者中表達下降，TWIST2主要形成同源二聚體抑制AML細胞生長。然而，TWIST2在其他白血病中的功能與機制尚待闡明。預研顯示誘發慢性髓細胞白血病（CML）的融合蛋白BCR-ABL抑制TWIST2表達，CML患者TWIST2表達較健康供體下降，但未發生DNA甲基化修飾；另外，TWIST2形成同源和異源二聚體抑制CML細胞生長。本項目將研究TWIST2在BCR-ABL惡性轉化能力中的作用，研究BCR-ABL通過何種機制抑制TWIST2，免疫共沉澱-質譜鑑定TWIST2異源二聚體並研究其作用機制。將揭示CML中TWIST2的抑癌基因功能、增進對BCR-ABL誘發CML分子機制的理解。
結題摘要
以往研究中我們鑑定到TWIST2是人類造血發生的負向調控因子，然而它在慢性髓細胞白血病中的功能與作用機制尚不明確，因而有待繼續深入研究。本研究中首先發現TWIST2可以在正常造血CD34+細胞中調控ID2的表達，且功能密切相關。TWIST2和ID2都在CML患者CD34+細胞中表達較正常對照細胞顯著下降。TWIST2過表達抑制CML細胞的體內外生長且增強它們的伊馬替尼（IM）反應性；正常CD34+細胞中TWIST2沉默與BCR-ABL協同增強這些細胞的集落生成能力（CFC）。TWIST2調控CML細胞生長與IM反應性需要激活ID2，這是通過TWIST2結合ID2啟動子中的一個保守E-box序列實現的。BCR-ABL過表達能在BaF3細胞中減少TWIST2在細胞核的定位，構建核定位序列缺陷的TWIST2變體能減少TWIST2的核分布且失去抑制CML細胞體內外生長的能力。綜上，我們的研究表明TWIST2/ID2軸在調控CML細胞生長和IM反應中發揮重要作用，也首次揭示BCR-ABL可能通過改變TWIST2的分布而增強其惡性轉化能力。這些結果深化了對TWIST2抑癌基因功能和CML分子致病機制的認知。
