《抑癌基因胚系表觀突變與胃癌遺傳易感性的研究》是依託南京大學，由范怡梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抑癌基因胚系表觀突變與胃癌遺傳易感性的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：范怡梅
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胃癌在我國具有較高發病率和死亡率，其中可疑的遺傳性病例大於20%，提示遺傳因素在胃癌發病中具有重要作用，但已知的胃癌相關基因胚系序列突變檢出率卻很低，部分患者癌症發生的遺傳性機制尚不清楚。申請者根據胃癌組織中一些抑癌基因表現出的啟動子高頻甲基化現象，提出胚系表觀突變在胃癌形成中可能具有病因學意義。初步實驗已在部分可疑的遺傳性胃癌患者血細胞中成功檢出MLH1與P16INK4a基因啟動子區CpG島嵌合型甲基化。為深入分析該現象與胃癌易感性關係，課題組擬擴大樣本，以胃癌相關抑癌基因MLH1、P16、CDH1及Runx3等為靶基因，探詢表觀突變的胚系起源。並通過基因表達分析、雜合性缺失分析、單倍型分析、病例-對照分析等多技術組合，揭示胚系表觀突變對胃癌發生的病因學意義，探討其遺傳模式。還將從目標抑癌基因的反義轉錄序列表達入手，探討胚系表觀突變形成的分子機制。本研究將拓展對遺傳性胃癌發病機制的認識。
結題摘要
胃癌在我國具有較高發病率和死亡率，其中可疑的遺傳性病例大於20%。課題組根據胃癌組織中一些抑癌基因表現出的啟動子高頻甲基化現象，提出胚系表觀突變在胃癌形成中可能具有病因學意義。課題組針對230例胃癌患者，以胃癌相關抑癌基因MLH1、P16INK4a、CDH1、RUNX3、Klotho、IGFBP7及SFRP2等為靶基因，系統分析表觀突變狀態、探尋表觀突變的胚系起源。結果表明，雖然中國胃癌患者瘤組織中MLH1、P16、CDH1、Klotho及IGFBP7基因甲基化率分別達到8.7%、3.0%、19.6%、46.1%及36.9%，胚系啟動子甲基化卻不是頻發事件，MLH1及CDH1基因胚系序列突變在胃癌遺傳易感性上的貢獻更大。胃癌患者中RUNX3基因存在3.3%胚系啟動子甲基化，這種甲基化在患者胃正常組織中也同時存在，相應瘤組織中該區域異常甲基化比例大大增加，達到37.0%。對於攜帶RUNX3基因胚系甲基化的患者一級親屬血細胞甲基化分析，並未觀測到胚系甲基化的家系傳遞，提示這種甲基化可能並不遵循孟德爾遺傳，而只是發生於胚胎形成早期。RNA表達分析表明RUNX3基因胚系甲基化造成相應基因表達下降，病例-對照分析提示，RUNX3基因胚系甲基化可能提高胃癌發病風險，以上結果提示RUNX3基因胚系甲基化對於攜帶者胃癌形成具有病因學意義。初步的機制探討未見基因啟動子區多態變異、基因大片段缺失或複製等順式作用元件對於甲基化的影響，而組蛋白尾端賴氨酸的乙醯化修飾影響基因表達。鑒於胃腸腫瘤在發病機制上的相似性，研究者還在計畫書基礎上，擴展研究至192例腸癌患者。結果表明中國腸癌患者中MLH1、MSH2、P16、Klotho及IGFBP7基因胚系啟動子甲基化不是頻發事件，而 PHD3基因存在5%的胚系啟動子甲基化。病例-對照分析提示，PHD3基因胚系表觀突變對腸癌發生可能具有病因學意義。本研究中雖然在胃腸腫瘤患者中檢出SFRP2基因啟動子區CpG島胚系高度甲基化，但是由於正常人中SFRP2基因也存在高度甲基化，甲基化率高達91.7%，與患者血細胞中該基因甲基化率未見顯著差異，提示SFRP2基因胚系甲基化可能對於胃腸腫瘤形成不具有病因學意義。本研究拓展了對於遺傳性胃腸腫瘤發病機制的認識。
