《抑制GRP78對抗微管類腫瘤化療藥物的增敏作用的研究》是依託四川大學，由蔣揚富擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抑制GRP78對抗微管類腫瘤化療藥物的增敏作用的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：蔣揚富
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抗微管類化療藥物如紫杉醇、長春新鹼在臨床上廣泛套用於多種惡性腫瘤的治療，但腫瘤耐藥是限制其療效的關鍵問題。紫杉醇、長春新鹼的主要作用機制是干擾微管的動態裝配從而導致細胞周期阻滯和凋亡，但是否還存在其它與此相關的作用機制以及癌細胞對抗微管類化療藥物的細胞毒作用所產生的代償性反應仍值得深入研究。鑒於內質網應激反應與腫瘤發生、發展及腫瘤耐藥等相關以及微管與內質網之間的相互聯繫，本項目將研究以紫杉醇和長春新鹼為代表的抗微管類化療藥物是否誘導乳腺癌細胞產生內質網應激反應，以及研究內質網應激反應中的重要調控蛋白GRP78的表達與乳腺癌細胞對作用於微管的化療藥物敏感性之間的關係，探索是否可通過抑制GRP78增強乳腺癌對紫杉醇的敏感性並研究其作用機制。這些研究對更豐富地了解抗微管類化療藥物的作用機理、耐藥機制具有理論價值，同時也有助於設計增強紫杉醇等藥物療效的新策略。
結題摘要
抗微管類化療藥物常用於腫瘤治療，但腫瘤對其的耐藥性是影響其療效的重要因素。本課題對以紫杉醇、長春新鹼為代表的抗微管類化療藥物是否誘導乳腺癌細胞產生內質網應激反應，以及內質網應激反應中的重要調控蛋白GRP78 的表達與乳腺癌細胞對作用於微管的化療藥物敏感性之間的關係等進行了研究。本研究發現紫杉醇與長春新鹼均誘導GRP78蛋白表達，XBP-1的剪接及eIF2的磷酸化，表明紫杉醇與長春新鹼的確可誘導乳腺癌細胞產生內質網應激反應。此外，我們還發現紫杉醇與長春新鹼均可誘導JNK磷酸化和CASPASE-7裂解，以及CASPASE底物PARP的裂解。採用RNA干擾抑制GRP78表達導致紫杉醇與長春新鹼誘導JNK磷酸化、CASPASE-7及其底物PARP裂解增多，而且GRP78抑制劑EGCG也可導致紫杉醇與長春新鹼誘導JNK磷酸化、CASPASE-7及其底物PARP裂解增多。GRP78表達受抑制後，紫杉醇、長春新鹼誘導的乳腺癌細胞凋亡的確較GRP78表達未被干擾組顯著增多。 EGCG 可顯著增強乳腺癌細胞對紫杉醇的敏感性。EGCG也抑制紫杉醇誘導GRP78 表達。抑制GRP78表達或聯合EGCG 及紫杉醇的抑瘤作用較單用紫杉醇更顯著。本研究表明抑制GRP78可增強抗微管類化療藥物的敏感性。
