托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6 (IL-6)受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢 （CHO）細胞通過DNA重組技術製得。
本品用於治療對改善病情的抗風濕藥物（DMARDs)治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者。托珠單抗與甲氦蝶呤（MTX)或其它DMARDs聯用。
本品用於治療此前經非甾體抗炎藥（NSAIDs)和糖皮質激素治療應答不足的2歲或2 歲以上兒童的活動性全身型幼年特發性關節炎（sJIA),可作為單藥治療（對甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或者與甲氨蝶吟聯合使用。
基本介紹
- 藥品名稱：托珠單抗注射液
- 外文名：Tocilizumab Injection
- 是否處方藥：是
- 主要適用症：類風濕關節炎;全身型幼年特發性關節炎
- 劑型：注射液
- 藥品類型：生物製品
警告：存在嚴重感染風險,藥品名稱,成分,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,類風濕關節炎（RA),全身型幼年特發性關節炎（sJIA),特殊人群的藥代動力學,貯藏 ,包裝 ,有效期,執行標準,
警告：存在嚴重感染風險
接受託珠單抗治療的患者發生嚴重感染的風險升高，可導致住院或死亡【見不良反應】。 發生這類感染的患者大多合併使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇。
如發生嚴重感染，應中斷托珠單抗治療，直至感染得到控制。
報告的感染包括：
- 活動性結核，可表現為肺部疾病或肺外疾病。患者應在托珠單抗使用前和治療期間進行潛伏結核檢査。如結果呈陽性，應在開始托珠單抗治療前進行抗結核治療。
- 侵襲性真菌感染，包括念珠菌、曲菌、肺孢子蟲感染。患有侵襲性真菌感染的患者可表現為播散性而非局部感染。
- 細菌感染、病毒感染和其他機會性感染。
慢性或復發性感染患者在開始治療前應仔細評估使用托珠單抗治療的利益和風險。 應密切監測患者在使用托珠單抗治療期間和治療後出現的感染症狀和體徵，包括治療前潛伏結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核（見【注意事項】）
藥品名稱
通用名稱：托珠單抗注射液
英文名稱：Tocilizumab Injection
漢語拼音：Tuozhudankang Zhusheye
成分
主要活性成分：托珠單抗
托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6 (IL-6)受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢 (CHO）細胞通過DNA重組技術製得
分子式：C6428H9976N1720O2018S42 (僅多肽部分）
分子量：144985 Da (僅多肽部分）
輔料包括：蔗糖、聚山梨酯80、十二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉和注射用水。
性狀
澄清至半透明的無色至淡黃色液體。
適應症
- 類風濕關節炎（RA)
本品用於治療對改善病情的抗風濕藥物（DMARDs)治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者。托珠單抗與甲氦蝶呤（MTX)或其它DMARDs聯用。
- 全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
本品用於治療此前經非甾體抗炎藥（NSAIDs)和糖皮質激素治療應答不足的2歲或2歲以上兒童的活動性全身型幼年特發性關節炎（sJIA),可作為單藥治療（對甲氨蝶呤不耐受或不宜接受甲氨蝶呤治療）或者與甲氨蝶呤聯合使甩。
規格
80mg/4ml
200mg/10ml
400mg/20ml
用法用量
一般用法
類風濕關節炎（RA)
托珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg,每4周靜脈滴注1次,可與MTX或其它DMARDs 藥物聯用。出現肝酶異常、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低時，可將托珠單抗的劑量減至 4mg/kg。
需由醫療專業人員以無菌操作方法將托珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。
建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。
對於體重>100公斤（kg)的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg（見【藥代動力學】部分)。
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
托珠單抗可以單獨套用或和甲氨蝶呤聯合使用。對於sJIA患者，推薦每2周靜脈滴注1次，建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。
每2周給藥一次 | |
患者體重<30 kg | 12 mg/kg |
患者體重≥30 kg | 8 mg/kg |
- 劑量調整不能僅根據單次體重測量結果，因為體重會上下浮動。
- 與給藥有關的實驗室指標改變（包括肝酶升高、中性粒細胞減少和血小板減少）時，可能需要暫停給藥。
- 對於體重≥30 kg的sJIA患者，根據體重計算所需托珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至
100ml，用於靜脈輸注。
- 對於體重<30 kg的sJIA患者，根據體重計算所需托珠單抗溶液的體積，在無菌條件下，用0.9%生理鹽水溶液稀釋至
50ml,用於靜脈輸注。
劑量調整建議：
(見【注意事項】實驗室檢查部分)
類風濕關節炎（RA)
| 實驗室檢查值 | 措施 |
|---|---|
> 1〜3倍正常值上限(ULN) | 適當調整聯用的DMARDs的劑量； 如果氨基轉移酶在此範圍內持續增加，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg或中斷用藥，直至氨基轉移酶恢復至正常水平； 如果臨床允許，可按4mg/kg或8mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗。 |
>3〜5倍ULN (需重複檢驗以證實） | 中斷給予托珠單抗，直至恢復至<3倍ULN,然後按照上述>1~3倍ULN情況的建議進行給藥； 若持續增加至>3倍ULN,則終止給予托珠單抗。 |
>5 倍 ULN | 終止給予托珠單抗。 |
| 實驗室檢查值（細胞x10/L) | 措施 |
|---|---|
ANC> 1 | 維持原劑量。 |
ANC 0.5 〜1 | 中斷給予托珠單抗； 當ANC恢復至>1x10/L時，如果臨床允許，可按 4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至 8mg/kg。 |
ANC < 0.5 | 終止給予托珠單抗。 |
| 實驗室檢查值（細胞x10/μl) | 措施 |
|---|---|
50 〜100 | 中斷給予托珠單抗； 當血小板計數恢復至>10〇x1〇/Ml時，如果臨床允許， 可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至 8mg/kg〇 |
<50 | 終止給予托珠單抗。 |
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
患者如果基線時絕對中性粒細胞計數<2x10/L或血小板計數<100x10/μl,或ALT, AST超過1.5倍正常值上限（ULN),則不建議開始使用托珠單抗。全身型幼年特發性關節炎患者在使用托珠單抗時如出現下表中的實驗室指標異常，則建議中斷或終止托珠單抗用藥。如果適用，合併使用甲氨蝶呤和/或其他藥物的劑量都應進行調整或停藥，同時托珠單抗應保持停藥直到臨床狀況評估後。由於有許多臨床合併症都可影響全身型幼年特發性關節炎的實驗室檢查結果，因實驗室檢查結果異常而停用托珠單抗治療的決定以患者個體評估為基礎。
| 實驗室檢查值 | 措施 |
|---|---|
> 1至3x正常上限 (ULN) | 適當調整聯用的MTX的劑量 對於該範圍內的持續性増加，中斷托珠單抗，直到丙氨酸氨基轉移酶 （ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）正常化。 |
> 3~5xULN | 適當調整聯用的MTX的劑量 中斷托珠單抗給藥，直到<3✖ULN，並且遵循上文中>1-3✖ULN吋的 建議。 |
> 5xULN | 終止托珠單抗治療 因實驗室結果異常而終止全身型幼年特發性關節炎托珠單抗治療的決定應以患者個體的醫學評估為基礎。 |
實驗室檢查值 (細胞x10/L ) | 措施 |
ANC> 1 | 維持劑量 |
ANC 0.5-1 | 中斷托珠單抗給藥 ANC増加至> 1x10/L時恢復托珠單抗給藥 |
ANC < 0.5 | 終止托珠單抗治療 因實驗室結果異常而終止全身型幼年特發性關節炎托珠單抗治療的決定應以患者個體的醫學評估為基礎。 |
實驗室檢查值 (細胞 x10/μl) | 措施 |
50 至 100 | 適當調整聯用的MTX的劑量 中斷托珠單抗給藥 當血小板計數> 100x10/μl 時恢復托珠單抗給藥 |
<50 | 終止托珠單抗治療 因實驗室結果異常而終止全身型幼年特發性關節炎托珠單抗治療的決定應以患者個體的醫學評估為基礎。 |
目前尚未在全身型幼年特發性關節炎患者中研宄過因實驗室檢查結果異常而降低托珠單抗給藥劑量的情況。
特殊用藥說明
腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調整劑量（見【藥代動力學】特殊人群的藥代動力學部分）。尚未在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。
肝功能損傷患者：尚未對托珠單抗在肝功能損傷患者的安全性和有效性進行研究（見【注意事項】的一般事項部分)。
使用特殊說明、操作及處置
用藥前，應對注射藥物目檢是否含有顆粒物或出現顏色改變。
只有藥物溶液呈澄清至半透明，無色至淡黃色，且無肉眼可見顆粒物時，才可以用於滴注。
類風濕關節炎（RA)
根據體重計算所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然後將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml。混勻溶液，小心倒置以避免產生氣泡。
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
患者體重≥30kg
根據體重計算(0.4ml/kg)所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然後將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100mL。混勻溶液，小心倒置以避免產生氣泡。
患者體重<30kg
根據體重計算(0.6ml/kg)所需托珠單抗溶液的體積，從50ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等體積的生理鹽水棄去，然後將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為50ml。混勻溶液，小心倒置以避免產生氣泡。
未使用或過期藥物的處置:
應將藥物在環境中的釋放減少到最低。藥物不可隨廢水一同處理，並避免和家庭垃極一併丟棄。若當地已建立“回收系統”，請套用該系統進行處理。
配好的注射液：用0.9%的生理鹽水配好的托珠單抗注射液，在30°C內，其理化性質可保持穩定24小時。從微生物學的觀點看，配好的液體應立即使用。如果不能立即使用，應由使用者負責控制存儲時間及存儲條件，即在2〜8°C下不超過24小時
不良反應
1、臨床試驗
按MedDRA系統器官分類列出臨床試驗（表1)中的藥物不良反應（ADR)。各ADR相應的發生率分類基於以下規定：十分常見（≥10%)，常見（1%〜10%，含1%)，偶見（0.1%〜1%，含 0.1%)。
表1：全部對照人群中單獨套用托珠單抗或聯用MTX或其它DMARDs治療的藥物不良反應總結
| 器官系統分類 | 十分常見 | 常見 | 偶見 |
|---|---|---|---|
感染及侵染類疾病 | 上呼吸道感染 | 蜂窩織炎、口唇單純皰 疹、帶狀皰疹 | 憩室炎 |
胃腸系統疾病 | 腹痛、口腔潰瘍、胃炎 | 口腔黏膜炎，胃潰瘍 | |
皮膚及皮下組織類疾病 | 皮疹、瘙癢、蕁麻疹 | ||
各類神經系統疾病 | 頭痛、頭暈 | ||
各類檢查 | 肝氨基轉移酶升高、體重 增加 | 總膽紅素升高 | |
血管與淋巴管類疾病 | 高血壓 | ||
血液及淋巴系統疾病 | 白細胞減少症、中性粒細 胞減少症 | ||
代謝及營養類疾病 | 高膽固醇血症 | 高甘油三酯血症 | |
全身性疾病及給藥部位反 應 | 外周水腫、超敏反應 | ||
呼吸系統、胸及縱隔疾病 | 晐嗽、呼吸困難 | ||
眼器官疾病 | 結膜炎 | ||
腎臟及泌尿系統疾病 | 腎石症 | ||
內分泌系統疾病 | 甲狀腺功能減退 |
臨床試驗中選定的藥物不良反應描述 :
類風濕關節炎（RA)
接受靜脈注射托珠單抗治療的患者 :
對托珠單抗在5項Ⅲ期雙盲對照試驗及其延長期的安全性進行了研究。
全部對照人群包括每項核心研究的雙盲期從隨機分組至首次改變治療方案或完成2年治療期的所有接受託珠單抗試驗用藥的患者。其中4項研究的雙盲對照期為6個月，另一項雙盲對照期為2年。在這些雙盲對照研究中，接受託珠單抗4mg/kg聯用MTX的患者有 774人，托珠單抗8mg/kg聯用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。單闈托珠單抗8mg/kg的患者有288人。
全部暴露人群包括在臨床研究中雙盲對照期開放性延長期內至少接受了一劑托珠單抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六個月的治療，有3296 例至少治療了1年，2806例至少治療了2年，1222例治療了3年。
感染
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組患者與安慰劑+DMARD組患者中感染事件的發生率分別為127例/100患者年與112例/100患者年。在全部暴露人群中，托珠單抗+DMARD組總體感染事件的發生率為108例/100患者年。
該項6個月的對照試驗還顯示，托珠單抗8mg/kg+DMARD組嚴重感染（細菌、病毒和真菌）的發生率為5.3例/100患者年，而安慰劑+DMARD組為3.9例/100患者年。在單藥治療試驗中，托珠單抗組嚴重感染的發生率為3.6例/100患者年，而MTX組為1.5例 /100患者年。
在全部暴露人群中，嚴重感染的總體發生率為4.7例/100患者年。報告的嚴重感染（其中一些含致死性結局）包括肺炎、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒症、細菌性關節炎。還報告了一些機會性感染病例。
胃腸穿孔
在6個月的臨床對照試驗中，接受託珠單抗治療患者的胃腸穿孔的總體發生率為0.26 例/100患者年。在全部暴露人群中，胃腸穿孔的總體發生率為0.28例/100患者年。在托珠單抗治療報告的胃腸穿孔中，一般將其報告為憩室炎併發症（包括全身化膿性腹膜炎、下消化道穿孔、瘺和膿腫）。
輸液反應
在6個月的對照試驗中，報告的與輸液相關的不良反應（發生在輸液期間或完成輸液24小時內）在托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.9%,在安慰劑+DMARD組為5.1%。在輸液期間發生的主要不良反應為高血壓發作，而在完成輸液24小時內發生的主要不良反應為頭痛和皮膚反應（如皮疹，蕁麻疹）。這些反應不影響治療。
3778名患者中共有6名出現速發過敏反應，但4mg/kg劑量組速發過敏反應的發生率比8mg/kg劑量組高數倍。3778例接受託珠單抗治療的患者在雙盲對照期和開放延長期的臨床研宄中發生了13例與托珠單抗相關的、有臨床意義的超敏反應，需立即停止治療（發生率為0.3%)。這些反應一般發生在第2至第5次輸注托珠單抗期間（見【注意事項】的一般事項部分）。
免疫原性
在6個月的對照臨床試驗中，共2876名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有46名患者（1.6%)抗托珠單抗抗體陽性，其中有5人因發生了藥物相關的超敏反應而退出研究，30名（1.1%)患者產生了中和抗體。
惡性腫瘤
在24周對照試驗期間，在托珠單抗組診斷出15例惡性腫瘤，在對照組診斷出8例惡性腫瘤。托珠單抗組（1.32例事件/100患者年）與安慰劑+DMARD組（1.37例事件/100患者年）的暴露調整發生率相似。
在全部暴露人群，惡性腫瘤發生率與在24周對照期的結果一致。
實驗室異常
血液學異常
中性粒細胞
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組有3.4%的患者出現中性粒細胞計數低於1 x10/L,而安慰劑+DMARD組患者低於0.1%。ANC低於1x10/L的病例中， 約有一半出現在開始治療的8周內。托珠單抗8mg/kg+DMARD組報告有0.3%的患者計數低於0.5 x10/L (見【注意事項】)。中性粒細胞低於1 x10/L的情況與嚴重感染的發生率之間無明顯的關係。
在全部對照和全部暴露人群中，中性粒細胞計數的下降方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。
血小板
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg聯合傳統DMARDs治療組中有1.7%的患者血小板計數低於100x10/μl,而安慰劑聯合傳統DMARDs治療組<1%，未發生相關出血事件（見【注意事項】)。
在全部對照和全部暴露人群中，血小板計數的下降方式和發生率與6個月臨床對照試驗中所得的結果相似。
肝酶升高
在6個月的對照試驗中，在接受託珠單抗8mg/kg的患者中有2.1%出現ALT/AST一過性升高超過3倍ULN，MTX組為4.9%,托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.5%，安慰劑 +DMARD組為1.5%。在套用托珠單抗的同時加用有潛在肝毒性的藥物（如MTX)，會使氨基轉移酶升高的發生率增加。在單獨套用托珠單抗治療組中，0.7%的患者ALT/AST升高超過5倍ULN，托珠單抗+DMARD組則為1.4%，這其中的大部分患者都停止了托珠單抗治療（見【注意事項】)。所有對照人群中接受託珠單抗8mg/kg+DMARD治療的患者在常規實驗室檢查期間，間接膽紅素高於正常上限的發生率為6.2%。
在全部對照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。
在研究WA25204中，1538例患者患中至重度RA且接受託珠單抗治療後，出現ALT或AST升高>3x ULN的患者分別為5.3%和2.2%。報告了一起與托珠單抗治療相關的嚴重不良事件為藥物性肝炎伴高膽紅素血症（見【注意事項】）
血脂參數升高
在6個月的對照試驗中，接受託珠單抗治療的患者進行常規實驗室檢査發現血脂參數 (總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在臨床試驗托珠單抗治療組中，約有24%的患者總膽固醇出現持續升高超過6.2mmol/L(240mg/dl),約有15%的患者低密度脂蛋白持續升高至≥4.1mmol/L(160mg/dl)。
大部分患者的致動脈粥樣硬化指數不會升高,且使用降脂藥物對總膽固醇升高進行治療有效。
在全部對照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。 全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
在112例對非甾體抗炎藥（NSAIDs)或皮質類固醇治療臨床應答不佳（包括毒性反應或缺乏療效所致）的2-17歲sJIA患兒中，對托珠單抗的安全性進行了評估。在基線，約半數患者在使用皮質類固醇≥0.3 mg/kg/天，近70%患者在使用甲氨蝶呤。該拭驗包括12周雙盲對照期，之後為開放擴展期。在為期12周的雙盲、對照試驗中，有75例患者接受託珠單抗治療（8或12mg/kg,基於體重）。12周后，或者因病情加重進行逃逸治療時，患者在開放延長期使用托珠單抗治療。
在該試驗的12周對照部分，托珠單抗治療患者最常見的不良事件（發生率至少為5%) 為：上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎和腹瀉。
總體而言，sJIA患者中不良反應的類型與RA患者類似。
感染
在12周對照期，托珠單抗組的總感染率為344.7/100患者年，安慰劑對照組為287.0/100患者年。在平均治療時間超過73周的開放延長期，總感染率維持在306.6/100患者年。
在12周的對照試驗中，靜脈滴注托珠單抗組的嚴重感染率為11.5/100患者年。在平均治療時間超過73周的開放延長期，總的嚴重感染率維持在11.3/100患者年的穩定水平。己報導的嚴重感染除水痘和中耳炎之外，其他與RA患者感染情況相似。
輸液反應
大多數患者合併使用皮質類固醇作為sJIA背景治療（這一合併用藥並非前驅用藥)。對於sJIA患者而言，輸液相關的反應定義為輸液期間或輸注後24小時內發生的所有事件。 在12周對照期，有4%接受託珠單抗治療和0%接受安慰劑治療的患者在輸液期間發生事件。1例事件（血管性水腫）被認為是嚴重和危及生命的事件，該患者終止了試驗治療。
在12周對照研究中，輸液後24小時內，輸液反應事件的發生率在托珠單抗治療組為16%,在安慰劑組為5%。托珠單抗組發生的事件包括皮疹、蕁麻疹、腹瀉、上腹不適、關節痛和頭痛。其中一例蕁麻疹事件被認為是嚴重事件。
在研究的雙盲對照期和開放延長期，托珠單抗治療的患者中，有1/112例（低於1 %) 被報導出現與托珠單抗相關的並需要中斷治療的臨床顯著的過敏反應。
免疫原性
全部112例患者在基線都進行了抗托珠單抗抗體檢測。2例患者抗托珠單抗抗體檢測結果為陽性，其中1例患者發生了被認為是過敏反應的蕁麻疹和血管水腫嚴重不良事件，結果導致退出試驗；另1例患者在進行逃逸治療時發生了巨噬細胞活化綜合徵，並終止試驗。
實驗室檢查
血液學異常
中性粒細胞
在12周對照期中，在常規實驗室檢查期間，托珠單抗組中7%的患者中性粒細胞計數低於1x10/L,安慰劑組為0%。
在平均治療時間超過73周的開放延長期，托珠單抗組中15%的患者中性粒細胞計數低於 1x10/L。
中性白細胞低於1x10/L的情況與嚴重感染的發生率之間無明顯的關係。
血小板
在12周的對照期中，在常規實驗室檢查期間，安慰劑組3%的患者及托珠單抗組1%的患者發生了血小板計數減少至≤100✖10/μl。
在平均治療時間超過73周的開放延長期，靜脈滴注托珠單抗組3%的患者發生了血小板計數減少降至≤100✖10/μl，未發生出血事件。
肝酶升高
在12周的對照期中，在常規實驗室檢查期間，在托珠單抗組中，分別有5%與3%的患者發生了ALT或者AST升高≥3xULN，在安慰劑組為0%。
在平均治療時間超過73周的開放延長期，靜脈滴注托珠單抗組出現ALT或AST升高≥3倍正常上限的患者分別為12%和4%。
血脂參數升高
在12周對照試驗的常規實驗室監測期間，13.4%和33.3%的患者LDL-膽固醇升高至≥ 130 mg/d丨，總膽固醇升高至≥
200mg/dl。在平均治療時間超過73周的開放延長期，13.2% 和27.7%的患者LDL-膽固醇升高至≥ 130mg/dl,總膽固醇升高至≥200 mg/dl。
2、上市後經驗
以下已識別的藥物不良反應來自托珠單抗的上市後經驗（表1a),基於自發性病例報告、 文獻病例報告和觀察性研究方案中的病例報告。根據MedDRA中的系統器官分類列出藥物不良反應，各不良反應相應的發生率分類基於以下慣例：十分常見（≥10%)，常見（1%〜10%,含1%),偶見（0.1%〜1%,含 0.1%)，罕見（0.01%〜0.1%,含 0.01%)，十分 罕見（<0.01 %)。
不良反應（MedDRA) | 發生率 | 發生率分類 |
免疫系統疾病 | ||
速發過敏反應（致死性） | 臨床研發中未觀察到 | 罕見 |
皮膚及皮下組織類疾病 | ||
史蒂文斯-詹森綜合徵 | 臨床研發中未觀察到 | 罕見 |
血液及淋巴系統疾病 | ||
低纖維蛋白原血症 | 1.3/100患者年 | 常見 |
肝膽系統疾病 | ||
藥物誘導的肝損傷 | 0.027/100患者年 | |
肝炎 | 0.035/100患者年 | 罕見 |
肝衰竭 | 0.004/100患者年 | 十分罕見 |
黃疸 | 臨床試驗中未觀察到 | 罕見 |
見“禁忌症”部分
見“警告與注意事項，一般事項”部分
該不良反應是通過上市後監測識別的，但在對照臨床試驗中未觀察到。該不良反應發生率分類是基於臨床試驗中暴露於托珠單抗的患者總數估算得到的95%置信區間的上限。
基於針對所有適應症相關己完成的臨床試驗中獲得的所有暴露量數據計算發生率。
禁忌
本品禁用於已知對托珠單抗或者對任何輔料發生超敏反應的患者。
感染活動期患者（參見【注意事項】一般事項：感染)。
注意事項
所有適應症
一般事項
為了提高生物醫藥產品的可追溯性，應在患者檔案中明確記錄（或說明）給藥產品的商品名和批號。
感染（包括嚴重感染)
己有報導，接受免疫抑制劑（包括托珠單抗）治療類風濕關節炎的患者發生了因細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、原蟲或其他機會性病原體引起的嚴重感染，甚至致死性感染。 最常見的嚴重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒症和細菌性關節炎。使用托珠單抗治療發生的機會性感染包括結核菌、隱球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子蟲感染。臨床試驗中未報告的其他嚴重感染也可能發生（如組織胞漿菌、球孢子菌、 李斯特菌感染)。患者表現為播散性而非局部感染通常情況下類風濕關節炎患者會合併使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇，而這類藥物除了對類風濕關節炎的治療作用外， 還會增加患者感染的風險。
對感染活動期（包括局部感染）患者不得給予托珠單抗。下列患者在開始托珠單抗治療前應進行利益風險評估：
- 慢性或復發性感染；
- 暴露於結核病；
- 有嚴重或機會性感染史；
- 居住在或到地方性結核病或地方性真菌病地區旅行；
- 患有可使其易感的基礎病。
應密切監察患者在使用托珠單抗治療期間和治療後出現的感染症狀和體徵，因為急性炎症的症狀和體徵可因急性期反應物的抑制而減輕。如果有任何提示感染的症狀出現，應指導患者（包括可能無法表達症狀的幼兒）和患兒的雙親/監護人立即與醫生聯繫，以確保迅速評估並採取適當的治療。
患者如發生嚴重感染、機會性感染或膿毒症，應中斷托珠單抗治療直到感染得到控制。醫療衛生專業人士在對存在反覆感染病史或潛在病症的（例如憩室炎、糖尿病）患者應謹慎處方托珠單抗，因為其可使患者易於感染。對使用托珠單抗治療期間的新發感染者應進行針對免疫系統受損患者的快速和全面診斷檢査，應適當選擇抗菌藥物治療，並密切監察患者。
憩室炎併發症
己有托珠單抗治療的患者發生憩室炎的併發症憩室穿孔事件的報導。對於既往有腸潰瘍或憩室炎病史的患者，在使用托珠單抗時應格外注意。若患者出現潛在憩室炎併發症的徵象(如腹痛），則應立即進行檢查以早期診斷是否出現胃腸穿孔。
肺結核
按照對生物製劑療法的建議，所有患者在開始托珠單抗治療前，應對潛伏性結核感染的患者進行篩選。對於患有潛伏性結核病的患者，在採用托珠單抗進行治療之前，套用標準抗分支桿菌療法進行治療。
疫苗
活疫苗和減毒活疫苗不應與托珠單抗同時使用，因為關於這方面的臨床安全性尚未明確。
沒有數椐表明接受託珠單抗治療的患者進行活疫苗接種會導致繼發感染。
在一項隨機化、開放標籤研究中，接受託珠單抗與MTX治療的成人RA患者能夠對23- 價肺炎球菌多糖與破傷風類毒素疫苗產生有效的反應，該效應與在僅接受MTX治療的患者中觀察到的反應具有可比性。建議所有的患者，特別是兒童或老年患者，根據目前免疫療法指導原則，在開始托珠單抗治療之前，進行所有最新免疫疫苗的接種。在接種活疫苗和開始托珠單抗治療之間的間隔應遵循目前有關免疫抑制劑的疫苗的指導原則。
超敏反應
已有托珠單抗引起嚴重超敏反應的報導，包括速發過敏反應（見【注意事項】的臨床試驗部分)。在上市後治療中，接受各種劑量托珠單抗的患者均可發生嚴重超敏反應和速發過敏反應事件，這與是否合用其他治療藥物，是否於輸注托珠單抗前接受預防超敏反應藥物，以及是否曾發生過超敏反應無關。在上市後，靜脈注射托珠單抗治療期間有死亡病例報告。 這些情況最早可發生在托珠單抗的首次輸注。注射托珠單抗治療期間如發生速發過敏反應，應立即採取適當的治療。如發生速發過敏反應或其他嚴重超敏反應，應立即停止托珠單抗， 並永久終止托珠單抗治療。
活動期肝病和肝功能損傷
套用托珠單抗，特別是合用甲氨蝶呤時，可能會使肝氨基轉移酶升高。所以需慎重考慮對有活動期肝病或肝功能損傷的患者進行治療（見【用法用量】特殊藥品說明部分及【不良反應】)。
肝毒性
接受託珠單抗治療的患者中可出現肝臟氨基轉移酶輕度和中度升高（見【不良反應】）。 己知會引起肝毒性的藥物（如甲氨蝶呤（MTX))與托珠單抗聯合用藥時，該事件發生的幾率增加。
已觀察到接受託珠單抗治療出現嚴重藥物誘導的肝損傷，包括急性肝衰竭、肝炎和黃疸 (見【不良反應】項下，【上市後經驗】)。嚴重肝損傷出現於開始使用托珠單抗後2周至5 年以上。已報導，相關肝衰竭病例導致肝臟移植的臨床結局。
在ALT或AST升高超過1.5倍正常上限的患者中開始使用托珠單抗吋應特別謹慎。對 於ALT或AST升高超過5倍正常上限的患者，不推薦使用托珠單抗。
RA患者應在治療前6個月每4至8周監測一次ALT/AST，隨後每12周監測一次。根椐氨基轉移酶水平推薦的劑量調整（包括終止托珠單抗）見【用法用量】。
sJIA患者應依照藥物臨床質量管理規範，第二次給藥時監測肝臟檢查值，之後sJIA患者每2至4周一次，見【用法用量】部分。
病毒激活
據報導用生物療法治療類風濕關節炎時，可致病毒激活（如B型肝炎病毒)。在托珠單抗臨床研究中，對於篩選出的肝炎陽性患者應予以排除。
脫髓鞘病
醫師應瞥惕患者中出現的中樞脫髓鞘病發作的潛在徵象。目前有關托珠單抗是否會導致潛在中樞脫髓鞘病發作的情況尚不清楚。
中性粒細胞減少症
托珠單抗治療可伴有中性粒細胞減少症發生率的升高。在臨床試驗中，治療相關性中性粒細胞減少症通常並不伴有嚴重感染（見【不良反應】）。
中性粒細胞計數減少（即中性粒細胞絕對計數（ANC)低於2x10/L)的患者需慎用托珠單抗治療。中性粒細胞絕對計數低於0.5x10/L的患者不推薦使用托珠單抗治療。
RA患者應在治療開始後4至8周監測中性粒細胞計數，此後根據臨床操作規範進行監測。根據ANC結果進行劑量調整的建議詳見【用法用量】部分。
sJIA患者應依照藥物臨床質量管理規範，在第二次注射時及其後，監測中性粒細胞計數，見【用法用量】部分。
血小板減少症
托珠單抗治療可伴有血小板計數的減少。在臨床試驗中，治療相關性血小板減少通常不伴隨嚴重出血事件（見【不良反應】）。
血小板計數低於100x10/μl的患者需慎用托珠單抗治療，血小板計數<50 x10/μl的患者不推薦使用托珠單抗治療。
RA患者應在治療開始後4至8周監測血小板，此後根據臨床操作規範進行監測。根據血小板計數進行劑量調整的建議，詳見【用法用量】部分。
sJIA患者應依照藥物臨床質量管理規範，在第二次注射時及其後，監測血小板，見【用法用量】部分。
血脂參數
在研究中已發現血脂參數（如總膽固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白膽固醇）有所升高（見【不良反應】)。
接受託珠單抗治療的患者應在治療開始後4至8周對血脂參數進行評估。依照當地高脂血症治療的臨床指導原則，對患者進行管理。
心血管風險
RA患者心血管疾病風險增加，風險因素（例如高血壓，高脂血症）應作為日常標準護理的一部分進行管理。
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
巨噬細胞活化綜合徵（MAS)
巨噬細胞活化綜合徵（MAS)是一種可在sJIA患者中發生的嚴重的致命的併發症。未在急性發作MAS的sJIA患者中進行任何托珠單抗的臨床試驗。
在12周對照試驗中，所有治療組患者在接受指定的治療時均未發生巨噬細胞活化綜合徵（MAS);在托珠單抗開放治療期間3/112例（3%)患者發生了 MAS。安慰劑對照組中1例患者到第2周時因發生疾病活動性加重而退岀轉為托珠單抗12mg/kg治療，到第70 天吋發生MAS。另有2例患者在開放延長期發生了MAS。這3例患者因發生MAS事件全都暫停（2例患者）或終止（1例患者）了托珠單抗給藥，接受治療，MAS消退，無後遺症。因病例數有限，在托珠單抗sJIA臨床研究中MAS的發生率沒有升高；但不能給出明確的結論。
藥物濫用與藥物依賴
尚未進行關於托珠單抗是否有潛在依賴性的研究。目前還沒有數據表明，托珠單抗治療會導致依賴性。
對駕駛和機械操作的影響
尚未進行關於對駕駛和機械操作的影響研究。目前還沒有數據表明，托珠單抗治療會影響駕駛和機械操作的能力。
孕婦及哺乳期婦女用藥
尚無托珠單抗在孕婦中套用的足夠資料。一項在猴中進行的實驗顯示，其無潛在致畸作用，但在大劑量使用時可增加自然流產/死胎的危險（見【藥理毒理】其它部分)。有關人類的相關性數據不詳。在治療過程中以及治療後3個月內，有懷孕可能性的女性必須採取有效的避孕措施。
除非有明確的醫學需要，在孕婦中不應使用托珠單抗。
尚不清楚托珠單抗是否通過乳汁分泌。雖然可以在母乳中檢測到用同位素標記的內源性免疫球蛋白，但是由於托珠單抗在消化系統中快速降解，所以托珠單抗不太可能通過哺乳被吸收。判斷是否繼續/終止哺乳或是繼續/終止托珠單抗治療，需要權衡母乳餵養對嬰兒及托珠單抗治療對哺乳婦女之間的利弊。
兒童用藥
在2歲以下兒童中的療效和安全性尚未確立。
老年用藥
在臨床研究Ⅰ~Ⅴ中接受託珠單抗治療的2644例患者中，共有435例類風濕關節炎患者年齡在65歲及以上，包括50例年齡在75歲及以上的患者。使用托珠單抗的嚴重感染率在65歲及以上的患者高於年齡低於65歲的患者。由於老年人群的感染率一般較高，給老年人治療時應慎重。
藥物相互作用
成人中分析托珠單抗與其他藥物相互作用的數據如下：
群體藥代動力學分析未檢測到MTX、非甾體抗炎藥或皮質類固醇對RA患者托珠單抗清除率的任何影響。
托珠單抗10mg/kg單次給藥與MTX 10〜25 mg每周一次聯合給藥，對MTX的暴露無臨床顯著性影響。
尚未對托珠單抗與其他生物DMARD聯合用藥進行研究。
體外試驗數據表明，IL-6可降低多種細胞色素P450（CYP450）同工酶(包括CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4)的 mRNA 表達水平，通過與臨床相關濃度的托珠單抗共同培養可逆轉這種表達水平的下降。相應地，使用托珠單抗治療的RA患者可抑制IL-6信號傳導，使CYP450活性恢復至較高水平，高於不使用托珠單抗治療的患者，結果導致CYP450底物藥物的代謝增加。這對治療指數窄、需進行個體化劑量調整的CYP450底物可能有臨床相關性。合併使用經CYP450 3A4、1A2或2C9代謝的這類藥物（如甲潑尼龍、地塞米松、阿托伐他汀、鈣通道阻滯劑、茶鹼、華法林、苯妥英、環孢素或苯並二氮卓類)患者在開始或中止托珠單抗治療時，應對其藥效或藥物濃度進行監測，需要時對這類藥物進行個體化劑量調整。當托珠單抗與CYP3A4底物（如口服避孕藥）聯用時會降低該類藥物的療效，合併用藥時應慎重。由於托珠單抗的消除半衰期（t1/2)很長， 因此，在停止治療後，其對CYP450酶活性的作用可能持續數周。托珠單抗對CYP2C8或 轉運蛋白（如P-糖蛋白（P-gp))的作用未知。
辛伐他汀
辛伐他汀是CYP3A4和有機陰離子轉運蛋白 (OATP1B1)底物。未使用托珠單抗治療的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代謝物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受試者分別高4〜10倍和2倍。單次輸注托珠單抗（10mg/kg)後一周，辛找他汀和辛伐他汀酸的暴露分別下降57%和39%，達到類似於或略高於健康受試者的水平。RA患者停止托珠單抗治療後，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在為RA患者選擇一種特殊的辛伐他汀給藥劑量時，應考慮到開始托珠單抗治療後（因CYP3A4水平恢復正常）可能降低辛伐他汀的暴露或終止托珠單抗治療後可能增加辛伐他汀的暴露。
奧美拉唑
奧美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奧美拉脞10mg,其奧美拉唑的暴露比健康受試者高約2倍。 RA患者在開始托珠單抗（8mg/kg)輸注前和輸注後1周接受奧美拉唑10mg,奧美拉唑AUCinf (從0至無窮大的血清藥物濃度時間曲線下面積）弱代謝者（N=5)和中等代謝者（N=5)下降12%,強代謝者（N=8)下降28%,略高於健康 受試者。
右美沙芬
右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg,其右美沙芬的暴露與健康受試者相似但其代謝物去甲右美沙芬（dextrorphan) (CYP3A4底物）的暴露遠低於健康受試者。單次輸注托珠單抗（8mg/kg)後1周，右美沙芬暴露下降了約5%。但托珠單抗輸注後，去甲右美沙芬水平下降較大（29%)。
藥物過量
有關托珠單抗藥物過量的資料有限。1位患有多發性骨髓瘤並接受託珠單抗單次給藥40mg/kg治療的患者報告了 1例意外的藥物過量。沒有藥物不良反應發生。健康志願者單次給藥最高至28mg/kg未發生嚴重藥物不良反應，儘管在28mg/kg最高劑量組中的全部5例患者都發生了劑量限制性中性粒細胞減少症。
如發生藥物過量，建議對患者發生的不良反應症狀和體徵進行監測。並對發生不良反應的患者進行對症治療。
臨床試驗
類風濕關節炎（RA)
5個隨機、雙盲、全球多中心的研究評價了托珠單抗改善類風濕關節炎患者症狀和體徵的有效性。研究Ⅰ〜Ⅴ均要求患者的年齡大於等於18歲，根據美國風濕病學會（ACR)標準診斷的活動性類風濕關節炎，並在基線時至少有8個壓痛關節，6個腫脹關節。
研究Ⅰ是單獨套用托珠單抗每4周一次靜脈注射，研究Ⅱ，Ⅲ， Ⅴ是聯用MTX，研究Ⅳ是聯用其它DMARDs。
研宄Ⅰ對673名患者進行了評估，這些患者在隨機分組前6個月未接受MTX治療，或者未由於重要的臨床不良反應或治療反應不佳而停止既往的MTX治療。其中大部分患者 (67%)從未接受過MTX治療。托珠單抗組單獨給予8mg/kg的托珠單抗每4周一次治療。 對照組每周給予MTX (劑量從7.5mg/周開始在8周內逐漸加量至最大劑量20mg/周）。主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。
研究Ⅱ是一項為期2年的研究，分別在24周和52周時進行了中期評估，研究對象為1196名對MTX治療臨床反應不佳的患者。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，盲法治療52周，同時聯用穩定劑量的MTX (10〜25mg/周)。主要終點是在治療的第24 周時達到ACR20的患者百分比。第52周的聯合主要終點為托珠單抗聯合MTX對類風濕關節炎關節破壞進展的抑制和身體功能的改善。
研究Ⅲ評價了623名對MTX治療臨床反應不佳的患者。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX (10〜25mg/周）。研究Ⅳ評價了 1220名對現有風濕病治療方案臨床反應不佳的患者，這些治療包括一種或多種DMARDs。每四周給予一次8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的DMARD。研究Ⅴ評價了 499名對一種或多種抗腫瘤壞死因子（TNF）治療反應不佳或不能耐受的患者。在隨機前己停止使用抗TNF製劑治療。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX (10〜25mg/周）。研究Ⅲ~Ⅴ的主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。
研究Ⅰ〜Ⅴ中患者達到ACR20、ACR50和ACR70的百分比見表2。
研究I 未接受過MTX 治療 | 研究Ⅱ， 對MTX反應不佳 | 研究Ⅲ 對MTX反應不佳 | 研究Ⅳ 對DMARD反應 不佳 | 研究Ⅴ 對TNF抑制劑 反應不佳 | ||||||
反應率 | TCZ 8mg/kg N=286 | MTX N=284 | TCZ 8mg/kg+MTX N=398 | 安慰劑 +MTX N=393 | TCZ 8mg/k g+MTX N=205 | 安慰劑 +MTX N=204 | TCZ 8mg/k g+DM ARD N=803 | 安慰劑 +DMA RD N=413 | TCZ 8mg/k g+MTX N=170 | 安慰劑 +MTX N=158 |
ACR20 | ||||||||||
第24 周 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
第52 周 | 56%*** | 25% | ||||||||
ACR50 | ||||||||||
第24 周 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
第52 周 | 36%*** | 10% | ||||||||
ACR70 | ||||||||||
第24 周 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
第52 周 | 20%*** | 4% | ||||||||
第 52 周 MC R+ | 7% | 1% | ||||||||
TCZ=托珠單抗
*p<0.05,托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
**p<0.01,托珠單抗 對比 安慰剤+MTX/DMARD
***p<0.0001,托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
+ MCR =主要臨床應答，指ACR70反應可持續連續24周或以上的時間。
在所有的研究中，托珠單抗8mg/kg治療組在6個月時的ACR20, 50, 70的反應率比對照組均高，具有顯著的統計學意義。治療效果在各類患者中相似，與類風濕因子水平、年齡、性別、人種、之前的治療或疾病狀態無關。藥物起效快速（最早出現在第2周），且在整個治療期間藥物療效持續增加。在研究Ⅰ、Ⅴ的開放性擴展研究中，觀察到其藥物療效可 持續超過3年。
在所有的研究中，8mg/kg托珠單抗治療組患者的單個ACR反應指標均較安慰劑 +MTX/DMARDS組顯著改善，包括關節壓痛及腫脹數，患者及醫生的總體評價，健康生活問卷（HAQ)，疼痛評估及C反應蛋白（CRP）。
8mg/kg托珠單抗治療組的疾病活動指數（DAS28)較安慰劑+DMARD組顯著減低。 接受託珠單抗治療的患者達到歐洲抗風濕聯盟（EULAR)好到中度反應標準的人數顯著多於接受安慰劑+DMARD組的患者（表3)。
研究Ⅰ 未接受過MAX 治療 | 研究Ⅱ 對MTX反應不佳 | 研究Ⅲ 對MTX反應不佳 | 研究Ⅳ 對 DMARD 反應不佳 | 研究Ⅴ 對TNF抑制 劑反應不佳 | ||||||
反應率 | TCZ 8mg/ kg N=286 | MTX N=284 | TCZ 8mg/ kg +MTX N=398 | 安慰劑 +MTX N=393 | TCZ 8mg/kg+MTX N=205 | 安慰劑 +MTX N=204 | TCZ 8mg/kg +DMARD N=803 | 安慰劑 + DMA RD N=413 | TCZ 8mg/ kg +MTX N=170 | 安慰劑 +MTX N=158 |
DAS28變化[平均值（標準誤差（SE))] | ||||||||||
第24周 | -3.31 | -2.05 | -3.11 | -1.45 | -3.43 | -1.55 | -3.17 | -1.16 | -3.16 | -0.95 |
(0.12) | (0.12) | (0.09)*** | (0.11) | (0.12) *** | (0.15) | (0.07) *** | (0.09) | (0.14) *** | (0.22) | |
DAS 低於 2.6 (%) | ||||||||||
第24周 | 33.6% | 12.1% | ≠33.3% | 3.8% | 27.5% *** | 0.8% | 30.2% *** | 3.4% | 30.1% *** | 1.6% |
EULAR反應標準（%) | ||||||||||
無效 | 18% | 35% | 26% | 65% | 20% | 65% | 20% | 62% | 32% | 84% |
中度 | 42% | 48% | 34% | 29% | 41% | 32% | 40% | 33% | 31% | 15% |
好+ | 40% | 17% | 41%*** | 6% | 38%*** | 3% | 40%*** | 4% | 37%*** | 2% |
TCZ=托珠單抗
+p值比較了所有EULAR分類
*p<0.05,托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
**P<0.01,托珠單抗 對比 安慰剤+MTX/DMARD
***p<0.0001,托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
≠在研究Ⅱ中，有47%的患者在第52周達到了 DAS28低於2.6,而在第24周僅有33%的患者。
主要臨床應答
在接受託珠單抗/MTX治療2年後，有14%的患者達到了更顯著的臨床應答（ACR70 反應可持續24周或以上的時間）。 放射學評估
在研究Ⅱ中，對MTX反應不足患者的關節結構破壞抑制的情況進行了放射學評估，並以Sharp-Genant評分（包括侵蝕評分和關節間隙狹窄評分）的改善評估結果。X射線檢查結果顯示，與對照組的患者相比，托珠單抗聯合MTX抑制患者關節結構的破壞，X射線評估結果可見患者的關節破壞進展顯著減緩（見下表)。
在開放性擴展研究Ⅱ中發現，托珠單抗+MTX治療組患者在治療後的第二年仍然具有抑制關節結構破壞進展的作用。
PBO + MTX (+從第16周開始可選擇使用TCZ） | TCZ 8 mg/kg + MTX | |
從基線到第52周的變化 | ||
N | 294 | 353 |
總 Sharp-Genant 評分 | 1.17 | 0.25 |
侵蝕評分 | 0.76 | 0.15 |
JSN評分 | 0.41 | 0.10 |
第52周至第104周的變化 | ||
N | 294 | 353 |
總 Sharp-Genant 評分 | 0.79 | 0.12 |
侵蝕評分 | 0.48 | 0.07 |
JSN評分 | 0.31 | 0.05 |
PBO -安慰劑
MTX-甲氨蝶呤
TCZ-托珠單抗
JSN-關節間隙變窄
以上所有數據可參見研究IⅡ，其包括了基線、第24周、52周、80周、104周的評估值，以及在104周訪視前發生的提前退組或缺失的治療數據。
在用托珠單抗聯合MTX治療1年後，按TSS 0分或更低分進行定義，83%患者未出現結構性損傷的任何進展，而在用安慰劑聯合MTX治療的患者中，僅為67%。這種狀況一直延續至治療後兩年（83%)，在第52周和第104周期間約有93%的患者未發生進展。
生活質量結果
托珠單抗8mg/kg治療組(聯用DMARDs)較MTX/DMARDs組的功能障礙指數（HAQ- DI,健康評估問卷功能障礙指數)、疲勞狀況（FACIT-疲勞，慢性病治療功能性疲乏評估)、 生理（PCS,生理健康狀況）及精神健康（MCS，精祌健康狀況）及簡表36 (SF-36)均出 現顯著改善（表5)。
在第24周時，所有研宄中托珠單抗8mg/kg治療組患者的HAQ-DI的改善（定義為個體總分下降>0.25)顯著高於接受安慰劑+MTX/DMARDS組的患者。在開放性研究Ⅱ中，身體功能的改善可以維持至兩年。
研究Ⅰ 未接受過MTX治療 | 研究Ⅱ 對MTX反應不佳 | 研究Ⅲ 對MTX反應不佳 | 研究Ⅳ 對DMARD反應不佳 | 研究Ⅴ 對TNF抑制劑反應不佳 | ||||||
TCZ 8mg/kg N=286 | MTX N=284 | TCZ 8mg/kg +MTX N=398 | 安慰劑 +MTX N=393 | TCZ 8mg/kg +MTX N=205 | 安慰劑 +MTX N=204 | TCZ 8mg/kg + DMARD N=803 | 安慰劑 + DMARD N=413 | TCZ 8mg/kg +MTX N=170 | 安慰劑 +MTX N=158 | |
PCS變化【平均值（標準誤（SE))】 | ||||||||||
10.2 (0.7) | 8.4 (0.7) | 8.1 (0.6) ** | 5.6 (0.7) | 9.5 (0.8) *** | 5.0 (1.0) | 8.9 (0.4)*** | 4.1 (0.6) | 8.0 (0.9)** | 2.2 (1.3) | |
MCS變化【平均值（標準誤（SE))】 | ||||||||||
6.7 (0.9) | 5.0 (0.9) | 4.2 (0.8) | 2.8 (0.9) | 7.3 (1.1) ** | 2.7 (1.3) | 5.3 (0.6)** | 2.3 (0.7) | 4.1 (1-3) | 4.1 (1.9) | |
HAQ-DI變化【平均值（標準誤（SE))】 | ||||||||||
-0.70 (0.05) | -0.52 (0.05) | -0.5 (0.04)** | -0.3 (0.04) | -0.55 (0.06)** | -0.34 (0.07) | -0.47 (0.03)*** | -0.2 (0.03) | -0.39 (0.05)** * | -0.05 (0.07) | |
FACIT-疲乏變化【平均值（標準誤（SE))】 | ||||||||||
9.3 (0.8) | 7.0 (0.8) | 6.4 (0.7) | 5.4 (0.8) | 8.6 (0.9) | 4.0 (1.0) | 8.0 (0.5)*** | 3.6 (0.7) | 8.8 (1.0)* | 4.2 (1.6) | |
TCZ=托珠單抗
*p<0.05，托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
**p<0.01，托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
***p，托珠單抗 對比 安慰劑+MTX/DMARD
在研究Ⅱ中，TCZ8mg/kg+MTX組中的PCS、MCS和FACIT-疲乏在第52周的變化分別為10.1(p<0.0001)、5.4和8.4(p
實驗室評估
第24周時，托珠單抗8mg/kg聯用DMARD/MTX組的患者其血紅蛋白水平較安慰劑+MTX/DMARD組顯著升高（p<0.0001)。與RA相關的慢性貧血的改善最為顯著；血紅蛋白平均水平在2周內即可升高，並在24周的治療期保持在正常範圍內。
急性期反應物的平均水平顯著降低，CRP、血沉（ESR）和血清澱粉樣蛋白A在給予托珠單抗治療後迅速降低。與急性期反應物一致的是，患者在接受託珠單抗治療後，其血小板計數也可降到正常範圍內。
心血管預後
研究WA25204是一項隨機、開放標籤（申辦者設盲)、雙臂平行分組、多中心的非劣效性研究，旨在評價中重度RA患者的心血管（CV）結局。本研究以TNF抑制劑標準治療（依那西普[ETN]）的RA患者為參照，對比托珠單抗治療的RA患者CV風險結局。
該研究納入3080例血清陽性的活動性RA，該類患者對非生物DMARDs療效不佳，患者年齡≥50歲，具有至少一種CV風險因素（除RA外)。患者按1:1比例隨機接受Ⅳ TCZ 8mg/kg Q4W或SC ETN 50 mg QW治療，平均隨訪時間為3.2年。主要研究終點為，比較兩組患者首次主要心血管不良事件（MACE；非致死性心肌梗死、非致死性卒中或CV死亡）複合終點的發生風險。最終ITT分析基於161個CV事件（TCZ組發生情況為：83/1538[5.4%]， ETN組發生情況為：78/1542[5.1%])，由獨立盲態裁定委員會審查確認。
TCZ較ETN心血管風險達到非劣效,定義為需排除MACE相對風險比的95%CI上限>1.80,則TCZ的心血管風險不高於ETN。研究主要終點結果顯示MACE相對風險比的95%Cl上限為 1.43 (TCZ 與 ETN 相對風險比[HR]= 1.05; 95% Cl: 0.77, 1.43)，故達到非劣效。
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
一項12周隨機、雙盲、安慰劑平行對照的兩組研究，對托珠單抗靜脈輸注的有效性進行了評估。患者（按托珠單抗：安慰劑=2:1)隨機分配到2個治療組（患者可同時使用或不使用MTX治療），75例患者接受每2周一次靜脈輸注托珠單抗，體重≥30 kg的患者接受 8 mg/kg劑量，體重低於30kg的患者接受12 mg/kg劑量；37例患者接受每2周一次靜脈輸注安慰劑。達到JIAACR70應答的患者可從第6周開始降低皮質類固醇的給藥劑量。12周后患者進入開放延長期；因病情加重需要逃逸治療的患者也被允許進入開放延長期，按體重接受託珠單抗治療。
主要終點為第12周時，JIAACR核心結果參數（JIAACR30應答）達到至少30%改善並且無發熱（前7天沒有溫度237.5°C)的患者比例。 JIAACR (美國風濕病學會）應答定義為6個核心結果變數中的3個相比於基線改善的百分數（如30%、50%、70%)，不多於1個變數惡化30%。核心結果變數包括醫生綜合評價、患者父母的綜合評價、具有活動性關節炎的關節數、活動受限的關節數、紅細胞沉降率（ESR）和身體功能（兒童健康評價問卷調查表-CHAQ)。85% (64/75)的托珠單抗治療患者和24.3% (9/37)的安慰劑治療患者達到了主要終點，兩者比例具有顯著差異（p<0.0001)。
達到JIAACR 30,50,70和90應答的患者比例見下表。應答在開放延長期得以維持。
應答率 | 托珠單抗 N=75 | 安慰劑 N=37 |
ACR30 | 90.7%* | 24.3% |
ACR50 | 85.3%* | 10.8% |
ACR 70 | 70.7%* | 8.1% |
ACR90 | 37.3%* | 5.4% |
p<0.0001、托珠單抗VS.安慰劑
托珠單抗對於JIA ACR應答核心變數的所有指標均出現一致的治療效果。JIA ACR評分和無發熱的患者應答率在開放延長期與該試驗的雙盲對照期結果一致（可獲得至44周的數據）。
全身症狀
在托珠單抗治療的患者中，35/41例（85%)在基線時因全身型幼年特發性關節炎(sJIA)
發熱的患者，在第12周時發熱消失（評估前14天沒有體溫≥37.5°C),而在安慰劑組這個比例為5/24例（21%)。14/22例（64%)接受託珠單抗治療的患者和2/18例（11%)接受安慰劑治療的患者皮疹消失。在開放延長期應答率仍保持一致（可獲得至44周的數據）
皮質類固醇減量
在基線時接受口服皮質類固醇治療的患者中，有8/31例（26%)安慰劑治療組和48/70(69%)例托珠單抗治療組的患者在第6周或第8周達到JIA ACR70應答，能夠進行皮質類固醇劑量減量。 17例（24%)托珠單抗治療患者與1例（3%)安慰劑治療患者能夠減少皮質類固醇用量至少20%，直至12周，不會發生隨後JIA ACR30升高或出現全身性症狀。在該試驗的開放延長期，到44周時，44/103例（43%)接受託珠單抗治療的患者停止了口服皮質類固醇用藥。此44例患者中，有50%的患者於18周及之後停止了皮質類固醇用藥。
生活質量
採用兒童健康評價問卷調查表殘疾指數（HAQ-DI）評價身體功能和殘疾。在第12周， 托珠單抗治療患者中表現出最低限度的 CHAQ-DI 臨床重要改善(定義為個體總分減少≥0.13) 的比例（77%，58/75例），顯著高於接受安慰劑患者的比例（19%，7/37例）。
藥理毒理
藥理作用
托珠單抗是免疫球蛋白lgG1亞型的重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體。 托珠單抗結合可溶性及膜結合的IL-6受體（sIL-6R和mlL-6R)，並抑制sIL-6R和mlL-6R 介導的信號傳導。IL-6是一個多功能促炎性細胞因子，由T細胞、B細胞、淋巴細胞、單核細胞及成纖維細胞等多種類型的細胞產生，IL-6參與多種生理過程，如激活T細胞、誘導分泌免疫球蛋白、啟動肝臟急性期蛋白合成，以及刺激造血前體細胞的增殖及分化。IL-6也由滑膜及內皮細胞產生，導致受風濕性關節炎等炎症反應影響的關節局部產生IL-6。
毒理研究
重複給藥毒性
食蟹猴連續4周，每天1次靜脈注射托珠單抗50mg/kg，或者連續6個月，每周1次靜脈注射100mg/kg,臨床病理學或組織病理學結果未見明顯異常。食蟹猴體內托珠單抗的穩態暴露量約為臨床試驗中人體最大暴露量的8~10倍。
遺傳毒性
托珠單抗在體外Ames試驗、人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗中均為陰性。
生殖毒性
小鼠每3天1次靜脈注射托珠單抗鼠源類似物50mg/kg，對雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未見明顯影響。在小鼠產前及產後發育研究中，妊娠小鼠於妊娠第6天至產後21天離乳期，每3天1次靜脈注射托珠單抗鼠源類似物50mg/kg，對子代發育、行為、學習能 力、免疫功能及生育力未見明顯影響。已發現鼠源性托珠單抗類似物可轉移到泌乳小鼠的乳汁中。
在食蟹猴胚胎-胎仔發育研究中，妊娠食蟹猴於器官形成期（GD20~50)靜脈注射托珠單抗2、10、50mg/kg/d，未產生致畸作用，但在10、50mg/kg/d劑量下（相當於最大人體推薦劑量每2~4周8mg/kg的1.25倍或更高），可見流產/胚胎-胎仔死亡率升高。
致癌性
尚未在動物中開展托珠單抗的長期致癌性研究。
藥代動力學
類風濕關節炎（RA)
托珠單抗的藥代動力學來自於對包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg托珠單抗滴注一小吋，每4周一次直至24周時的RA患者資料庫的群體藥代動力學分析結果。
托珠單抗的藥代動力學參數不隨時間而改變。在每4周給予托珠單抗4mg/kg和8mg/kg的曲線下面積（AUC）和最低血藥濃度（Cmin）呈超劑量成比例增加，最大血藥濃度（Cmax) 隨劑量成比例增加。穩態時，預測8mg/kg組的AUC和Cmin分別比4mg/kg組高2.7和6.5倍。
下列參數來自於每4周一次8mg/kg托珠單抗的數據。穩態AUC、Cmin、Cmax的預測平均值（±SD)分別是 35000±15500h.μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC 和 Cmax的蓄積率低，分別為1.22和1.06。而Cmin的蓄積率較高，達到2.35,可能是由於在低濃度時其清除方式為非線性清除。在初次用藥後及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分別達到穩態。隨著體重的增加，托珠單抗AUC、Cmin和Cmax也相應增加。在體重2100kg 的患者中，托珠單抗穩態AUC、Cmin和Cmax的預估平均值（±SD)分別為 55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和 269±57mcg/ml,高於患者人群的平均暴露量。 因此對於體重≥100kg的患者，不建議每次滴注托珠單抗的劑量超過800mg (見【用法用量】部分）。
以下參數來自於每4周給予一次托珠單抗4mg/kg的數據。托珠單抗穩態AUC、Cmin、和Cmax的預測平均值(±SD)分別為 13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13μg/ml 和 88.3± 41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄積率較低，分別為1.11和1.02; Cmin的蓄積率（1.96)較高。 在第一次使用托珠單抗治療後，Cmax和AUC即可達到穩態，在治療16周后，Cmin可達到穩態。
全身型幼年特發性關節炎（sJIA)
托珠單抗的藥代動力學來自於對sJIA患者的群體藥代動力學分析。這一分析包含了 75 例sJIA患者的數椐，這些患者接受每2周一次托珠單抗8mg/kg (體重≥30kg的患者）或 12mg/kg(體重低於30kg的患者）治療。托珠單抗的穩態AUC兩周、
Cmax、Cmin的預估平均值（±SD)分別為 32200±9960mcg·h/ml、245±57.2mcg/ml 和 57.5±23.3mcg/ml。 Cmin的蓄積率（12周/2周）為3.2±1.3。在第12周或12周之後達到穩態。兩體重組間托珠單抗的平均預估暴露參數相似。
分布
在接受託珠單抗靜脈注射後，托珠單抗通過血液循環進行雙相清除。在類風濕關節炎患者中，托珠單抗中央室分布容積為3.5L,外周分布容積為2.9L,故穩態分布容積為6.4L。
在全身型幼年特發性關節炎（sJIA)患者中，中央室分布容積為0.94L,外周分布容積為1.60L，故穩態分布容積為2.54L。
清除
托珠單抗的總清除率呈濃度依賴性，包括線性和非線性清除。採用群體藥代動力學分析估測的線性清除率，RA患者為12.5ml/h, sJIA患者為7.1ml/h。而在托珠單抗濃度低時， 濃度依賴的非線性清除發揮了主要作用。一 旦非線性清除通路達到飽和，在托珠單抗濃度高時，清除的主要表現為線性清除。由於總清除率依賴於托珠單抗的血藥濃度，那么托珠單抗的t1/2也是濃度依賴性的，並且會根據血藥濃度水平發生變化。
RA患者，每4周一次給藥時穩態下的表觀t1/2濃度，在4mg/kg劑量組為11天，8mg/kg劑量組為13天。在托珠單抗濃度高時，托珠單抗的總清除主要表現為線性清除，根據群體參數估值得出的終末t1/2約為21.5天。
在sJIA患兒中，托珠單抗Ⅳ給藥（在sJIA患兒兩種體重類型的患者（體重≥30kg 患者為8mg/kg或體重<30 kg患者為12 mg/kg)中，t1/2在第12周達到23天。
特殊人群的藥代動力學
肝功能損傷
目前還沒有正式的關於托珠單抗對肝功能損傷患者的藥代動力學的研究。
腎功能損傷
目前還沒有正式的關於托珠單抗對腎功能損傷患者的藥代動力學的研究。
在類風濕關節炎研究的群體藥代動力學分析中的大部分患者腎功能正常或有輕度腎功能損傷。輕度腎功能損傷（根據Cockcroft-Gault方程估算的肌酐清除率<80ml/min並 ≥50ml/min)不會影響托珠單抗的藥代動力學特性。在輕度腎功能損傷患者中無需劑量調整。
其它特殊人群
在成年類風濕關節炎患者中進行的群體藥代動力學分析顯示，年齡、性別和人種對托珠單抗的藥代動力學無影響，因此無需劑量調整。
貯藏
2〜8°C,避光保存和運輸，不得冷凍
包裝
玻璃瓶裝
80mg/4ml: 1 瓶/盒，4 瓶/盒
200mg/10ml: 1 瓶/盒，4 瓶/盒
400mg/20ml: 1 瓶/盒，4 瓶/盒
有效期
30個月
執行標準
進口藥品註冊標準：JS20170010
