《房顫相關LMNA基因突變的分子遺傳學及功能研究》是依託華中科技大學，由柯鐵擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：房顫相關LMNA基因突變的分子遺傳學及功能研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：柯鐵
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
房顫是臨床上最常見的快速心律失常之一。已知LMNA基因突變導致的疾病可伴有房顫表型，但尚不清楚LMNA突變是否能與房顫直接關聯。我們初步的研究已在孤立型房顫患者中發現三個LMNA錯義突變，而且突變能導致Lamin A蛋白在核質異常聚集、APD縮短、HSP70 mRNA出核以及HSP70蛋白入核受阻。本課題擬繼續通過遺傳學和功能研究這兩方面工作來明確LMNA病理突變是否與房顫相關：首先將在大樣本孤立型房顫患者群中進行LMNA突變篩查，明確突變譜和突變頻率；然後調查LMNA突變對NPC功能的影響以及尋找與APD改變有關的離子通道等靶基因，闡明突變導致電生理改變的分子機制；同時將探討重要熱休克蛋白HSP70是否能作為LMNA突變的重要下游效應因子參與房顫相關通路，包括檢查HSP70下調是否影響SERCA 2a的表達、活性和胞內鈣的穩態平衡，以及是否能解除對AngII誘導的促纖維化效應的抑制。
結題摘要
房顫是臨床上最常見的快速心律失常之一。已知LMNA基因突變導致的疾病可伴有房顫表型，但尚不清楚LMNA突變是否能與房顫發生直接關聯。在本課題中，我們首先在孤立型房顫患者群體中進行了LMNA基因突變篩選，成功鑑定出數個LMNA錯義突變，表明LMNA突變確實可以導致房顫的發生；在電生理研究中，我們發現一些LMNA突變可以影響Nav1.5通道的電學特徵，初步揭示了LMNA突變導致心律失常的可能分子機制；在斑馬魚模型初步研究中，我們發現注射LMNA突變體質粒的斑馬魚胚胎與野生型的相比，存在心率加快現象。我們的研究初步揭示了編碼非離子通道類基因LMNA突變確實和房顫發生相關，促進了對房顫這一複雜疾病的遺傳和發病機理的認識。
