《房顫相關 Connexin 基因突變的識別及功能分析》是依託上海交通大學，由楊奕清擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：房顫相關 Connexin 基因突變的識別及功能分析
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊奕清
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
自從申請人及同事首先發現房顫相關基因以來，房顫致病基因的識別一直是各國學者研究的熱點。心臟connexin（Cx）蛋白構成的縫隙連線通道在心臟電活動中具有重要作用，心房體細胞Cx基因突變可導致房顫。但生殖細胞Cx基因突變與房顫的關係目前仍待研究。最近本課題組發現生殖細胞源Cx40基因突變可通過不同的分子機制導致房顫，於是提出生殖細胞源Cx基因突變是房顫的重要病因這一新的假說。為此本研究擬在這些原創性工作的基礎上，在房顫患者中測序篩查心房表達的全部3個Cx基因，以識別房顫相關Cx基因突變。克隆所識別的Cx基因，套用雙膜片鉗研究突變蛋白的功能特性，藉助雷射共聚焦顯微鏡分析突變蛋白的亞細胞分布，通過顯微注射受精卵建立轉基因小鼠模型，在細胞和整體水平研究該基因的作用機制。這不僅對於揭示房顫的分子遺傳學基礎，推動對房顫發生機制的認識具有重要原創意義，而且可能為發現新的藥物治療靶標做出現實貢獻。
結題摘要
自從申請人及同事首先發現房顫相關基因以來，房顫致病基因的識別一直是各國學者研究的熱點。心臟connexin（CX）蛋白構成的縫隙連線通道在心臟電活動中具有重要作用，心房體細胞CX基因突變可導致房顫。但生殖細胞CX基因突變與房顫的關係目前仍待研究。最近本課題組發現生殖細胞源CX40基因突變可通過不同的分子機制導致房顫，於是提出“生殖細胞源CX基因突變是房顫的重要病因”這一新的假說。為證實該假說，本研究擬在這些原創性工作的基礎上，在房顫患者中測序篩查心房表達的全部3個CX基因，以識別房顫相關CX基因突變並揭示其致病機制。結果發現了多個房顫相關生殖細胞源CX40和CX45基因突變，功能研究表明這些突變均導致相應的CX蛋白所構成的縫隙連線通道的功能障礙。另外，運用直接候選基因策略還發現了多個房顫相關PITX2c、NKX2-5、NKX2-6和TBX5等轉錄因子基因突變，功能分析發現這些突變均導致相應蛋白的轉錄激活作用顯著降低或完全喪失。這些研究結果不僅對於揭示房顫的分子遺傳學基礎，推動對房顫發生機制的認識具有重要原創意義，而且可能為發現新的藥物治療靶標做出現實貢獻。 此外，還發現了轉錄因子基因GATA4、GATA5、GATA6、NKX2-5、PITX2、NKX2-6、HAND1、HAND2、TBX1、TBX5、TBX20和CASZ1功能缺失性突變可導致多種類型的先天性心臟病；轉錄因子基因GATA4、GATA5、GATA6、TBX5、TBX20、HAND1、NKX2-5和CASZ1功能缺失性突變可導致擴張性心肌病。這些研究結果不僅揭示先天性心臟病和擴張性心肌病的部分分子機制，也表明房顫、先天性心臟病和擴張性心肌病可能具有共同的心臟異常發育基礎。
