慢性特發性低鉀血症:症狀簡介,疾病名稱,英文名稱,別名,分類,ICD號,流行病學,

慢性特發性低鉀血症是因腎小球球旁細胞增生，分泌大量的腎素引起的繼發性醛固酮增多症候群，為一常染色體隱性遺傳病。

基本介紹

別稱：先天性醛固酮增多症
中醫病名：慢性特發性低鉀血症
常見症狀：高腎素、高醛固酮血症、腎小球旁器增生和肥大及腎小管保鈉和濃縮功能障礙

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症狀簡介

由Bartter（1962）首次報導，故稱為慢性特發性低鉀血症。其臨床特徵為嚴重的低鉀血症和代謝性鹼中毒，伴有高腎素、高醛固酮血症、腎小球旁器增生和肥大及腎小管保鈉和濃縮功能障礙，但無高血壓及水腫且對外源性血管緊張素Ⅱ無反應。臨床表現主要為肌無力，周期性麻痹，心律失常，腸麻痹等低鉀症狀及煩渴，夜尿增多，骨質疏鬆等。現認為本綜合徵是由離子通道基因突變引起的臨床綜合徵。本病又稱為先天性醛固酮增多症、巴特綜合徵、腎小球旁器增生綜合徵。近年來，分子診斷學研究揭示Bartter綜合徵有3種不同的臨床和遺傳類型，即先天性Bartter綜合徵，典型Bartter綜合徵和Gitelman綜合徵。通常所說的Bartter綜合徵是指典型Bartter綜合徵。先天性Bartter綜合徵病人發現有兩種基因型，Ⅰ型是由於N -K -2CL-發生失功能性基因突變所致，Ⅱ型是由於ROMK基因突變所致。典型Bartter綜合徵是由於CLC-kb通道基因突變所致。

本綜合徵常見於兒童期。治療主要是服富含氯化鉀的飲食，口服消炎痛等。

疾病名稱

慢性特發性低鉀血症

英文名稱

Bartter syndrome

別名

巴特爾綜合徵；巴特綜合症；巴特綜合徵；腎小球旁器增生綜合徵；先天性醛固酮增多症

分類

內分泌科 > 腎上腺疾病

ICD號

E26.1

流行病學

慢性特發性低鉀血症是一常染色體隱性遺傳病，男性外顯率較高。1962年Bartter首次報告2例，以後陸續有類似報告。本病較少見，迄今報告共200多例，國內僅報導幾十例。估計發病率為19/100萬。世界各地及所有種族均有報告，但黑人發病率偏高，女性稍多於男性。明確診斷年齡最早為孕20周，最晚至50歲。本病常見於兒童，5歲之前出現症狀者占半數以上。本病發病有明顯的家族傾向，但罕見垂直遺傳，遺傳方式符合常染色體隱性遺傳。

病因

慢性特發性低鉀血症病因尚無定論。多數學者認為是常染色體隱性遺傳性疾病。曾有一家9個同胞中5個患病和一家連續2代4例患病的報告。現代分子生物學技術也揭示Bartter綜合徵是由腎小管上皮細胞上的離子轉運蛋白基因突變所引起。目前已發現嬰兒型Batter綜合徵存在Na -K -2Cl-基因突變，該基因位於15q12-21，有16個外顯子，編碼1099個胺基酸，為Na -K -2Cl-通道，已發現20多種突變。經典型Bartter綜合徵系由CICNKB基因突變所致，該基因位於1q38，編碼含687個胺基酸的細胞基底側的Cl-通道，現已發現約20種突變類型。成人型Bartter綜合徵又稱Batter-Gietlman綜合徵，系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因（SCI12A3）突變所致，該基因定位於16q913，編碼1021個胺基酸，已發現多達40種突變。此外還有一些病人中發現鉀通道基因（ROWK）突變。因此Batter綜合徵可以認定為由上述幾種離子通道基因突變引起的臨床綜合徵。

發病機制

慢性特發性低鉀血症的發病機制尚未完全闡明。有人就本綜合徵發病環節提出4種假說：

1.血管壁對ATI的反應有缺陷導致腎素生成增多和繼發性醛固酮增多。

2.近端小管鈉重吸收障礙導致鈉負平衡；低鈉飲食亦不能逆轉腎性失鉀。

3.前列腺素生成過多，使腎小管失鈉，血鈉減低從而激活腎素-血管緊張素系統。

4.髓襻升支厚壁段對氯化物轉輸障礙，使氯化物重吸收減少，鉀排泄增多導致低鉀血症；低鉀血症刺激前列腺素E2的生成，並使血漿腎素活腎素活性和血管緊張素Ⅰ升高。前列腺素E2升高后血管對ATI不敏感，因而血壓正常。

近年來的臨床與實驗研究對Bartter綜合徵發病機制的認識有了很大的進展，認為Bartter綜合徵是由於髓襻升支厚壁段穿上皮細胞Cl-、Na 的轉運障礙所致。目前對髓襻升支的幾種離子通道蛋白的基因編碼已經克隆出來，由於這些離子通道蛋白發生了喪失功能的基因突變，致使離子轉運功能發生障礙。正常腎單位髓襻升支厚壁段對Cl-、Na 再吸收是由對布美他尼敏感的鈉-鉀-2氯運載體（bumetanide-sensitive sodium-potassium-2-chloride transporter，NKCC2）進行的。由於細胞內Na 與C1-較細胞外低，NKCC2將Na 、K 、2Cl-運轉入細胞內，仍維持電中性。上皮細胞的基側膜上有Na -K -ATP酶能把過多的Na 泵出細胞外，進入血液。另外，還有腎臟特異性基側氯通道（kidney specific base lateral channel，CIC-kb）把Cl-泵出細胞外，經血液再吸收。髓襻升支厚壁段上的管腔膜上還有ATP調節鉀通道（ATP-regulated potassium channel，ROMK）。NKCC2的轉運速率是由ROMK對鉀再循環進行調節，即ROMK為NKCC2提供有效的K 濃度，保證管腔的正電位。

基因研究推斷，上述離子運載體蛋白或通道蛋白中任何一種發生突變，都可能出現離子轉運障礙，從而導致Bartter綜合徵的發生。不同的通道蛋白或載體的缺陷可形成Bartter綜合徵的不同的亞型。目前認為，由於NKCC2功能喪失性突變，導致Na 、K 的再吸收障礙；ClCkb通道蛋白失活，限制了NKCC2運載體的轉運速率，損害了K 的再循環過程對K 的再吸收。所以，只要上述環節中任何一種環節上發生了功能喪失性突變，都會削減上皮細胞電位差，減少上述離子重吸收的驅動力。

髓襻升支厚段再吸收Na 、Cl-減少，細胞外液量輕度降低，繼發高腎素、高醛固酮血症和腎小球旁器增生與肥大。由於氯化鈉大量流經集合管，刺激泌H 、泌K ，加上高醛固酮血症，因而引起低鉀血症和代謝性鹼中毒。腎素-血管緊張素-醛固酮系統功能亢進，促進激肽、血管舒緩素生成，前列腺素生成增多，使血管對血管緊張素反應降低，血壓保持正常，無水腫表現。最近研究發現，Bartter綜合徵患者單核細胞NO合成酶（ecNOS）mRNA水平呈高表達，尿中NO代謝產物NO2-/NO3-與cGMP平行升高，推測由於NO產生增多，減少血管張力，認為也是Bartter綜合徵患者血管對血管緊張素反應性降低的原因之一。有關ecNOS在Bartter綜合徵發病機制中的作用，尚需深入研究。

臨床表現

慢性特發性低鉀血症臨床表現呈多樣化，臨床類型不一，主要為肌無力、周期性麻痹、心律失常、腸麻痹等低鉀症狀及煩渴、夜尿增多、骨質疏鬆等。兒童發病率較高，生長發育延遲，智力下降。目前還沒有其它特殊治療方法。發病以青少年多見，性別無顯著性差異，無種族差異。如果提高對本病的認識，臨床上並不一定少見，由於合併症及併發症的出現，往往臨床不易及時準確的診斷。

水鹽代謝失常型

最多見，突出表現為低血鉀性鹼中毒。患者來診的主要原因是低血鉀及鹼中毒，其臨床表現為：疲乏無力，下肢或周身軟癱呈周期性癱瘓現象；感覺遲鈍，心律失常，腹脹，腸麻痹，腸梗阻，噁心，嘔吐，排尿困難，暈厥，神智障礙，反射遲鈍，腱反射減弱或消失等低血鉀症狀；持續低血鉀可發生糖代謝紊亂，糖耐量減低，胰島素釋放受影響，腦電圖有異常波型。血鉀L，尿鉀>50mmol/24h以上。鹼中毒與低血鉀經常同時發生，有手足麻木，抽搐，呼吸氣短，精神興奮或躁動，肌肉顫抖及腹痛等症，Chvostek及Trosseau征陽性，血pH值>7.45，血漿：HCO3-常>24mEg/L，尿呈鹼性反應。早期病人尿量增多，可達每天5000毫升以上，比重降低，尿滲透壓降低，患者雖有抽搐，但血鈣、磷、AKP，尿鈣均可正常。

由於脫水失鹽，患者經常口乾、口渴、嗜鹽、多飲、多尿、夜尿多、消瘦、體重減輕、便秘、皮膚彈性差、眼窩深陷、眼壓低，脫水較嚴重時尿少，每天僅300～400ml，可發生虛脫、神志障礙或昏迷。血鈉<130mmol/L，血氯<90mmol/L，尿鈉、尿氯排出增加，有效血容量減少，遠曲小管和球旁器進一步發生變化，引起腎素、前列腺素、血管緊張素及醛固酮分泌增多。

Zipser報導兩例本病，其中1例有嚴重低血鎂，作者認為低血鎂也可興奮腎臟PG增多而引起慢性特發性低鉀血症，或是另有原因，需進一步研究。

以腎臟病為主要臨床表現類型

不少見，本病可常有腎盂腎炎，間質性腎炎，失鹽性腎炎，腎小球腎炎合併腎鈣化，腎結石，腎盂積水，腎功能減退等表現。由於慢性腎臟病變遷延不愈，可發生腎性骨病，骨質疏鬆，牙脫落，繼發性甲狀旁腺功能亢進等表現。並可有尿磷增多及糖尿現象。Meget報導一組慢性特發性低鉀血症病患者，由於腎功能異常變化而發生尿酸鹽代謝異常，尿酸清除率下降，尿中尿酸鹽排出減少，血液尿酸水平升高，50%患者發生高尿酸血症，20%患者發生急性痛風性關節性關節炎。正常人痛風病發生率僅為0.2%～0.3%，而慢性特發性低鉀血症病人合併痛風症大大增加，痛風症也可成為慢性特發性低鉀血症的臨床表現之一。

MeCrldie報導4例本病，其中3例有高尿鈣症。慢性特發性低鉀血症合併腎鈣化，腎結石，高尿鈣症並不少見。結石性質可為草酸鈣、磷酸鈣、尿酸鹽或為混合性。血清尿酸值>7.0mg/dl者為高尿酸血症。尿中尿酸正常值為0.5～0.8g/24h，正常尿酸清除率為6～12ml/min，而慢性特發性低鉀血症時排出減少。尿鈣值各地區差異較大，一般來說如高於200～250mg/24h，即為高尿鈣，應尋找尿鈣增高原因。

血管活性激素平衡失調錶現

慢性特發性低鉀血症有高前列腺素，腎素，血管緊張素和醛固酮，其血尿PGA2，PGE，PGF，PGI。都可升高，但主要是PGE升高。PGA2、PGE及PGF增高均可用阿司匹林治療，3個月後恢復正常水平。Bowden報導7例中5例的PGE增高，用吲哚美辛治療後4例PGE下降，排鈉與排鉀減少，血鉀回升，血漿腎素值下降，肌酐清除率降低。慢性特發性低鉀血症的尿PGE和血管舒緩素排出量有關，高腎素血症是繼發於腎臟PG的增加。血管舒緩素-激肽系統和前列腺素-腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關。血管舒緩素-激肽系統活性增高，可刺激腎臟合成PGE增多，用吲哚美辛治療後，PGE、血管舒緩素、血漿腎素活腎素活性均可明顯降低，並可使AngⅡ增加敏感性，血鉀恢復正常。本症時AngI也有增高，可達90～200ng/ml，而正常值僅為50ng/ml以下水平。用吲哚美辛後不能使尿Aldo排出量降低，理由不清。動物實驗證實由腎動脈注入PGE和花生四烯酸後，可增加血漿腎素活腎素活性，用吲哚美辛後可增加AngⅡ的敏感性，也可降低腎素活性。Fujita給本病患者作血管緊張素注入實驗，確實發現對血管緊張素的反應比正常人低下，但套用白蛋白靜脈注射後就會提高反應性，說明血管壁對血管緊張素的抗壓反應是因低鈉、低血容量等而引起。Inada給本病患者每天入鈉175mmol，並以高於20ng/（kg·min）的AngⅡ注入時，舒張壓可升高20mmHg，而收縮壓要大於100ng/（kg·min）的注入速度時，才有輕微上升，而正常人僅僅在注入20ng/（kg·min）的速度即能提高收縮壓20mmHg，舒張壓20mmHg，顯然巴特徵患者對外源性的AngⅡ反應性不敏感。

慢性特發性低鉀血症的PG增高是原發性的，而血漿腎素活腎素活性，血管緊張素及醛固酮增高均為繼發性的反應。正常血漿Aldo值為5.0～15.0ng/dl而慢性特發性低鉀血症患者可達50ng/dl以上，尿Aldo值正常為5.0～20.0ng/24h，而慢性特發性低鉀血症可達30ng/24h以上或更高。

其他臨床表現

兒童時期發病者常有生長發育障礙，生長停滯或緩慢，智力落後及性腺功能低下，但未見垂體侏儒症表現。慢性特發性低鉀血症病人腎功能減退時可合併貧血。脫水較嚴重時可伴有血液濃縮，血紅蛋白達16克以上，並伴有紅細胞增多症等。

併發症

慢性特發性低鉀血症病人可合併痛風症。合併腎鈣化，腎結石，高尿鈣症。慢性特發性低鉀血症病人腎功能減退時可合併貧血。

實驗室檢查

1.血鉀、鈉、氯多低於正常水平。

2.血pH值可高於7.46呈鹼血症，C02CP高於30mmol/L以上。

3.血漿腎素活腎素活性（PRA）增高可達（4.5±2.9）μg/L·h以上。

4.血醛固酮（Aldo）值升高可達101±9ng/L。

5.血中PGA、PGE、PGF、PGI均可升高，如PGF可達（138.0±78.0）ng/ml。

6.血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）升高可達（95.8±35.2）ng/L。

7.腎功能檢查 BUN可升高達7.0mmol/L以上，毛森試驗比重低，夜尿量增多，並可發現尿中有蛋白及紅白細胞等。

8.腎功能減退後期可發現血鈣降低，血磷上升，AKP升高，尿酸升高，肌酐升高，PTH升高，有繼發甲旁亢表現。

9.尿17-OHCS，尿17-KS多在正常範圍。

輔助檢查

1.靜脈腎盂造影可發現腎結石，腎盂積水等異常。

2.心電圖可發現低血鉀表現。

3.腎圖異常。

4.腎活檢腎小球旁器增生肥大可在腎活檢時發現，有球旁細胞、緻密斑細胞、極周細胞及球外系膜細胞的數量增多，或細胞呈肥大分泌現象。95%腎素由球旁細胞分泌，1%～5%可由緻密斑細胞、間質細胞或出球小動脈內皮細胞產生腎素。

診斷

慢性特發性低鉀血症的診斷主要根據有以下幾點：

1.臨床上有低鉀血症表現，如軟弱無力、周期性癱瘓、夜尿增多、心電圖上有低鉀表現。兒童患者尚有身高不長和智力低下。

2.鹼中毒，表現為手足搐搦。

3.血鉀、鈉和氯化物降低。

4.血漿腎素活腎素活性，血和24h尿醛固酮增高。

5.對血管緊張素Ⅱ和血管加壓素無血壓升高反應。

6.腎活檢有腎小球球旁器的顆粒細胞增生。

7.血壓正常。

8.對先天性者，可用分子生物學技術檢查基因突變。

鑑別診斷

1.原發性與繼發性醛固酮增多症原醛有血壓明顯升高，繼發性醛固酮增多症如肝硬化、心力衰竭、慢性腎炎和妊娠毒血症則有原發性疾病臨床表現可資鑑別。另外，原醛還有血漿腎素活腎素活性降低。

2.其他原因引起的周期性癱瘓如原發性周期性癱瘓、甲亢、Ⅰ型慢性腎小管性酸中毒、棉酚中毒等，這些疾病均無血漿腎素活腎素活性和醛固酮升高。甲亢者有T3和T4升高。

腎小管性酸中毒者有血pH值和CO2結合力降低，棉酚中毒有食用棉子油史等，可與本綜合徵鑑別。

3.假性慢性特發性低鉀血症長期使用襻利尿劑病人可發生假性慢性特發性低鉀血症，可根據病史鑑別。

4.成人需排除：神經性貪食症，嘔吐或私用利尿劑或輕瀉藥。這些情況下，尿氯常是低的（<20mmol/L）。

治療

慢性特發性低鉀血症的治療初期，主要是針對低血鉀及鹼血症給以對症治療，但療效欠佳。繼而針對高腎素血症，高醛固酮症給以治療，僅部分有效。近些年來開展對高前列腺素分泌治療，並輔以低血鉀對症治療取得了進展，但仍有報導不完全令人滿意的。

補鉀是必需的措施，但單獨補鉀，血鉀不能恢復至正常水平時，應加用抗醛固酮藥物，如螺內酯（安體舒通）或氨苯蝶啶，可改善療效，一般用量為60～l80mg/d，大量可引起男性乳房增大，因此，劑量不宜過大。Solomon及Modlinger等用普萘洛爾（心得安）治療本徵，針對高腎素血症，其療效也不滿意，但普萘洛爾（心得安）合用螺內酯（安體舒通）時可改善療效，且可恢復血鉀水平。Norby等用阿司匹林，每天每公斤體重給予100mg，治療10周后可取得滿意療效，但停藥4天后又回到治療前水平。說明阿司匹林可抑制PG合成，為有效藥物，副作用小比較安全，可惜作用不持久。以後採用前列腺素合成酶抑制劑吲哚美辛（消炎痛）等藥物治療，均可減少PG合成，降低腎素、血管緊張素及醛固酮的活性，使症狀改善。吲哚美辛（消炎痛）可單用，也可合用螺內酯（安體舒通），但長期套用可有鈉水瀦留，引起水腫或心力衰竭，因此不宜長期大量套用，主張間斷套用。McGredie用二磷酸鹽治療巴特徵的腎鈣化，取得一定療效。如有痛風症可用別嘌醇（吡唑嘧啶醇），或秋水仙鹼等治療，可緩解痛風性關節性關節炎。脫水失鹽患者可補給氯化鈉液，低鎂者可補給鎂鹽治療等。腎功能減退較重者應給予透析治療。缺鈣者應補充鈣劑及活性維生素D劑治療等。

預後

慢性特發性低鉀血症經過治療後可得到短期緩解，但其遠期療效不佳，主要是因為患者的慢性腎功能衰竭，可發展為尿毒症而亡，或因體質差，可合併多種疾病而走向慢性過程，失去勞動力而致殘。患者得病後可生存10～20年以上。

預防

慢性特發性低鉀血症無有效預防措施，主要應預防慢性腎炎、間質性腎炎、腎盂腎炎等疾病，增強體質，提高免疫力，並提高對本病的認識，早期診斷，早期治療。