《惡性膠質瘤誘導分化劑的反Warburg效應機制研究》是依託中山大學，由顏光美擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：惡性膠質瘤誘導分化劑的反Warburg效應機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：顏光美
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
惡性膠質瘤由於特殊的發生部位和侵襲性的生長方式，對傳統抗癌治療手段提出了嚴重挑戰。但是，其細胞與分子生物學特徵又為誘導分化研究提供了獨具優勢的實體瘤模型。申請者已往一系列工作表明，在蛋白質分子及小分子非編碼核酸分子中存在著調控膠質瘤細胞分化及去分化的複雜功能網路。預實驗表明，反Warburg效應可能介導了惡性膠質瘤細胞的誘導分化，其分子機制有待闡述。本項目擬對誘導分化和分化抵抗的人惡性膠質瘤細胞，套用蛋白質組學分析、同一樣本的轉錄組、miRNA組深度測序及全基因組甲基化測定，結合進行多組學貫穿分析，集中研究誘導分化劑逆轉Warburg效應的分子機制及其線粒體表型變化。本項目的完成將深度闡明惡性膠質瘤誘導分化的功能網路，確認多個關鍵靶點，並發展出具有套用前景的聯合誘導分化策略，產生高度原創的基礎研究成果。
結題摘要
惡性膠質瘤（GBM）由於特殊地發病部位和侵襲性地生長方式，對傳統抗癌治療手段提出了嚴重挑戰。並且其細胞與分子生物學特徵為誘導分化研究提供了獨具優勢的實體瘤模型。申請者利用環磷酸環腺苷（cAMP）激動劑成功構建了GBM誘導分化模型，並將GBM誘導為星型膠質細胞，轉錄組學和蛋白組學貫穿分析表明氧化磷酸化和線粒體生成在其中發揮著關鍵的作用。其具體機制為雙丁醯環腺苷酸（Dibutyryl cyclic AMP，dbcAMP）逆轉了GBM的warburg效應，其具體表現形式為耗氧的增加和乳酸產量地降低。CREB-PGC1α信號通路介導的線粒體生成通路引發了代謝轉變和分化。利用mdivi1阻斷線粒體生成或沉默PGC1α取消了dbcAMP誘導地分化，相反的是，過表達PGC1α促進分化。在GBM抑種移植瘤模型和病人來源的GBM原位模型中，cAMP激動劑也能抑制腫瘤的生長和促進分化。我們的數據展示線粒體生成和氧化磷酸化代謝轉變促進了GBM的分化。本項目深度闡明了惡性膠質瘤誘導分化的功能網路，發展出了具有套用前景的誘導分化策略，產生了高度原創的基礎研究成果。
