恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途

《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》是江蘇正大天晴藥業股份有限公司於2005年8月3日申請的專利，該專利的公布號為CN1907987，申請公布日為2007年2月7日，發明人是楊玲、張喜全。

《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》公開了具有優良水溶性的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，含有其的藥物組合物及其抗病毒或B肝病毒的用途。

2015年11月27日，《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。

基本介紹

• 中文名：恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途
• 申請人：江蘇正大天晴藥業股份有限公司
• 申請日：2005年8月3日
• 申請號：2005100413039
• 公布號：CN1907987
• 公布日：2007年2月7日
• 發明人：楊玲、張喜全
• 地址：江蘇省連雲港市新浦區巨龍北路8號
• 分類號：C07D473/18(2006.01)、A61K31/522(2006.01)、A61P31/12(2006.01)、A61P31/20(2006.01)、A61P1/16(2006.01)
• 類別：發明專利

專利背景

恩地卡韋（entecavir），化學名為[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種治療B肝病毒感染的抗病毒藥物。美國專利5206244公開了恩地卡韋化合物、其製備和治療B肝的套用。

中國專利申請“低劑量艾替開韋製劑及其套用”（申請號00126403.6）中提到：在製備低劑量的恩地卡韋固體製劑的過程中，涉及到將恩地卡韋溶於水的步驟，此時需要通過調節pH為酸性以增加恩地卡韋的溶解度。由於恩地卡韋在水中的溶解度很小，所以不利於製備藥物製劑。

為了改善恩地卡韋在水中的溶解度的問題，該專利發明人經過研究發現，恩地卡韋酸加成鹽及其衍生物在水溶液中具有良好的溶解度，同時顯示出在固體狀態和水溶液狀態下良好的穩定性，並且具有良好的抗B肝病毒的作用。

發明內容

專利目的

《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》的目的是提供具有優良的水溶性的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物。該發明另外提供製備恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物的方法。該發明還提供恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物的藥物組合物及其抗病毒或B肝病毒的用途。

技術方案

《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》提供了一種式（I）化合物：

或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物，包括水化物，其中M為藥學上可接受的無機酸或有機酸的酸根離子。能提供抗衡離子M的適宜的酸包括藥物上可接受的無機酸和有機酸，無機酸包括鹵化物，例如鹽酸和氫溴酸，還包括硫酸、磷酸；有機酸包括一元或二元羧酸，磺酸、任意取代的烷基磺酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、葡萄糖酸、富馬酸、丙二酸、蘋果酸。

任意取代的含義指不會阻礙恩地卡韋酸加成鹽及其衍生物活性的鹵素、羥基、氨基等。烷基指具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基，具有2至20個碳原子的直鏈或支鏈的鏈烯基；優選具有1到7個碳原子的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基；優選具有2到7個碳原子的鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基。

優選的提供抗衡離子M的酸為無機酸如鹽酸、氫溴酸和硫酸，以及有機酸如甲磺酸、馬來酸、酒石酸。根據該發明，更優選的式（I）化合物是[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮鹽酸鹽，[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮馬來酸鹽。

恩地卡韋與抗衡離子M源之間的反應通常是在常規成鹽條件下進行，例如，在乙醇或甲醇等溶劑中，以任意溫度，最高在溶劑的回流溫度下，以約等當量或用稍過量的抗衡離子M源與恩地卡韋混合，然後結晶出式（I）化合物。

式（I）化合物在藥學上可接受的溶劑化物和水化物可以用常規的化學方法製備。式（I）化合物或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物可以單獨使用，也可以和藥物上可接受的載體一起使用，因此該發明還提供用藥物組合物，其包括式（I）化合物或其互變異構體和/或其藥物上可接受的溶劑化物及藥用載體，可以用於抗病毒尤其用於抗B肝病毒感染。

該發明的式（I）化合物或其藥物組合物可以通過口服、非腸道或局部給藥途徑給藥。為此，可以根據常規方法製成片劑、膠囊、口服液、顆粒劑、注射液或注射用粉針製劑。特別適宜的製劑為片劑、膠囊和口服液。常規的載體可以包括稀釋劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、或其它的常規填加劑；常規的載體包括例如微晶纖維素、澱粉、澱粉乙醇酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂或十二烷基磺酸鈉。該發明提供式（I）化合物或其藥物組合物在治療B肝病毒感染疾病的藥物生產中的用途。

改善效果

《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》化合物的溶解度可以用標準的溶解度測定方法測定，例如在室溫水溶液或中性生理緩衝溶液中，式（I）化合物的溶解度大於等於100毫克/毫升，比恩地卡韋在室溫水溶液或中性生理緩衝溶液中的溶解度的數值增加在10倍以上。式（I）化合物較高的水溶性有利於製備水溶製劑，例如水溶注射劑等，同時較高的水溶性可以提高該化合物或以其為有效成分的組合物的生物利用度。

該發明化合物具有良好的溶液穩定性和固體穩定性。穩定性的測定可以根據常規的定量分析方法進行。例如，式（I）化合物的穩定性可以用加速穩定性試驗來測定，在40℃，相對濕度75％環境條件下，測定式（I）化合物的穩定性。分析可以用高效液相色譜法進行，取樣分別在貯藏前、貯藏期間和貯藏之後進行。穩定性實驗證明該發明化合物相對於恩地卡韋穩定性更好。這些化合物具有顯著的溶解度和良好的穩定性，具有良好的抗病毒和抗B肝病毒的作用，這些優點為便於製劑的套用。

權利要求

1、式（I）所示的恩地卡韋的酸加成鹽或其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物：

其中M為藥學上可接受的無機酸或有機酸的酸根離子。

2、權利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中無機酸為鹵化物、硫酸或磷酸。

3、權利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中有機酸為甲磺酸、馬來酸或酒石酸。

4、權利要求2所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中M為氯離子。

5、權利要求3所述的恩地卡韋酸加成鹽或其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物，其中有機酸為馬來酸。

6、一種藥物組合物，含有權利要求1、2、3、4或5中任一所述的恩地卡韋酸加成鹽、其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物為活性成分。

7、權利要求6所述的組合物為片劑或膠囊。

8、權利要求1所述的恩地卡韋酸加成鹽、其互變異構體或其藥物上可接受的溶劑化物在製備抗病毒藥物中的套用。

9、權利要求9所述套用為在抗B肝病毒藥物中的套用。

實施方式

實施例1

將[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮（2.8克）和鹽酸（2毫升6N鹽酸）溶於無水乙醇500毫升中，加熱回流至溶解，將熱溶液經硅藻土過濾，然後在溫和攪拌下緩慢冷卻，於0-5℃冰櫃中靜置數小時，濾出恩地卡韋鹽酸鹽，用無水乙醇洗滌，並在40℃真空乾燥，得2.2克產物，得率70％，m.p.240-243℃。

實施例2

將[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮（2.8克）和馬來酸（1.2克）溶於無水乙醇800毫升中，加熱回流至溶解，將熱溶液經硅藻土過濾，然後在溫和攪拌下緩慢冷卻，於0-5℃冰櫃中靜置數小時，濾出恩地卡韋馬來酸鹽，用無水乙醇洗滌，並在40℃真空乾燥，得2.75克產物，得率70％，m.p.210-212℃。

實施例3

加速穩定性試驗在40℃，相對濕度75％環境條件下，測定實施例1、2化合物的穩定性，並與恩地卡韋做對照。分析可以用高效液相色譜法進行，色譜柱採用YMCS-3120ODScolumn，6×150毫米；流動相為水/甲醇（90/10）和0.2％磷酸，檢測波長為215納米，保留時間為6.58minutes。試驗結果見下表：

樣品	時間（月）	外觀	含量（%）
A	0	類白色	98.79
	1	類白色	98.69
	2	類白色	98.61
	3	類白色	98.55
	6	類白色	98.50
	0	類白色	99.21
B	1	類白色	99.06
	2	類白色	99.03
	3	類白色	99.00
	6	類白色	98.88
	0	類白色	99.51
C	1	類白色	99.36
	2	類白色	99.20
	3	類白色	99.05
	6	類白色	98.86

A：[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮鹽酸鹽；

B：[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮馬來酸鹽；

C：[1S-（1α，3α，4β）]-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-（羥甲基）-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮。

榮譽表彰

2015年11月27日，《恩地卡韋酸加成鹽及其製備方法和用途》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。