必洛斯（坎地沙坦酯片），適應症為原發性高血壓。
基本介紹
- 藥品名稱：必洛斯
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,包裝企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品主要成份為坎地沙坦西酯，其化學名稱為：(±)-1-(環己氧代羰基氧代)乙基-[2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四氮唑基-5)聯苯基-4]甲基]-1H-苯並咪唑-7]羧酸酯
化學結構式：
分子式：C33H34N6O6
分子量：610.67
化學結構式：
分子式：C33H34N6O6
分子量：610.67
性狀
本品為白色(4mg規格)或淡粉色(8mg規格)片。
適應症
原發性高血壓。
規格
(1)4mg；(2)8mg。
用法用量
口服，一般成人1日1次，4～8mg坎地沙坦西酯，必要時可增加劑量至12mg。
不良反應
⑴嚴重的不良作用(發生率不明)：
1)血管性水腫：有時出現面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為症狀的血管性水腫，應進行仔細的觀察，見到異常時，停止用藥，並進行適當處理。
2)休克、暈厥和失去意識：降壓可能引起休克、暈厥和失去意識。在這種情況下，應密切觀察患者情況。如觀察到畏寒、嘔吐、失去意識等，應立即進行適當處理。使用本藥治療應從較低的劑量開始服用。如有必要增加劑量，應密切觀察患者情況，緩慢進行。特別是正進行血液透析的患者、嚴格進行限鹽療法的患者、服用利尿藥的患者、伴有心衰的患者。
3)急性腎功能衰竭：可能會出現急性腎功能衰竭，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
4)高血鉀患者：鑒於可能會出現高血鉀，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
5)肝功能惡化或黃疸：鑒於可能會出現AST(GOT)、ALT(GPT0，γ-GTP等值升高的肝功能障礙或黃疸，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
6)粒細胞缺乏症：可能會出現粒細胞缺乏症，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
7)橫紋肌溶解：可能會出現如表現為肌痛、虛弱、CK增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出現上述情況，應停止服藥，並進行適當處理。
8)間質性肺炎：可能會出現伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X-線檢查異常等表現的間質性肺炎。如出現上述情況，應停止服藥，並進行適當處理，如用腎上腺皮質激素治療。
9)低血糖症：由於可能引起低血糖症（易發生在進行糖尿病治療的患者中）應密切觀察患者情況。如發現感覺虛弱或者飢餓、出冷汗、手顫抖、注意力下降、抽搐、意識障礙等，應停止服藥，並進行適當處理。
⑵其它的不良作用
1)血管性水腫：有時出現面部、口唇、舌、咽、喉頭等水腫為症狀的血管性水腫，應進行仔細的觀察，見到異常時，停止用藥，並進行適當處理。
2)休克、暈厥和失去意識：降壓可能引起休克、暈厥和失去意識。在這種情況下，應密切觀察患者情況。如觀察到畏寒、嘔吐、失去意識等，應立即進行適當處理。使用本藥治療應從較低的劑量開始服用。如有必要增加劑量，應密切觀察患者情況，緩慢進行。特別是正進行血液透析的患者、嚴格進行限鹽療法的患者、服用利尿藥的患者、伴有心衰的患者。
3)急性腎功能衰竭：可能會出現急性腎功能衰竭，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
4)高血鉀患者：鑒於可能會出現高血鉀，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
5)肝功能惡化或黃疸：鑒於可能會出現AST(GOT)、ALT(GPT0，γ-GTP等值升高的肝功能障礙或黃疸，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
6)粒細胞缺乏症：可能會出現粒細胞缺乏症，應密切觀察患者情況。如發現異常，應停止服藥，並進行適當處理。
7)橫紋肌溶解：可能會出現如表現為肌痛、虛弱、CK增加、血中和尿中的肌球蛋白。如出現上述情況，應停止服藥，並進行適當處理。
8)間質性肺炎：可能會出現伴有發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X-線檢查異常等表現的間質性肺炎。如出現上述情況，應停止服藥，並進行適當處理，如用腎上腺皮質激素治療。
9)低血糖症：由於可能引起低血糖症（易發生在進行糖尿病治療的患者中）應密切觀察患者情況。如發現感覺虛弱或者飢餓、出冷汗、手顫抖、注意力下降、抽搐、意識障礙等，應停止服藥，並進行適當處理。
⑵其它的不良作用
禁忌
(1) 對本製劑的成分有過敏史的患者。
(2) 妊娠或可能妊娠的婦女(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項)。
(2) 妊娠或可能妊娠的婦女(參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項)。
注意事項
1． 慎重用藥(對下列患者應慎重用藥)
(1) 有雙側或單側腎動脈狹窄的患者(見2.重要的基本注意事項)。
(2) 有高血鉀的患者(見2.重要的基本注意事項)。
(3) 有肝功能障礙的患者(有可能使肝功能惡化。並且，據推測活性代謝物坎地沙坦的清除率降低，因此應從小劑量開始服用，慎重用藥(參照【藥代動力學】項)。
(4) 有嚴重腎功能障礙的患者(由於過度降壓，有可能使腎功能惡化，因此1日1次，從2mg開始服用，慎重用藥)。
(5) 有藥物過敏史的患者。
(6) 老年患者(參照【老年患者用藥】項)。
2． 重要的基本注意事項
(1) 有雙側或單側腎動脈狹窄的患者，服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物時，由於腎血流和濾過壓的降低可能會使腎功能危險性增加，除非被認為治療必需，應儘量避免服用本藥。
(2) 由於可能加重高血鉀，除非被認為治療必需，有高血鉀的患者，儘量避免服用本藥。另外，有腎功能障礙和不可控制的糖尿病，由於這些患者易發展為高血鉀，應密切注意血鉀水平。
(3) 由於服用本製劑，有時會引起血壓急劇下降，特別對下列患者服用時，應從小劑量開始，增加劑量時，應仔細觀察患者的狀況，緩慢進行。
a. 進行血液透析的患者。
b. 嚴格進行限鹽療法的患者。
c. 服用利尿降壓藥的患者(特別是最近開始服用利尿降壓藥的患者)。
d.低鈉血症的患者。
e.腎功能障礙的患者。
(4) 因降壓作用，有時出現頭暈、蹣跚，故進行高空作業、駕駛車輛等操縱時應注意。
(5) 手術前24小時最好停止服用。（由於對腎素-血管緊張素系統的抑制作用，服用血管緊張素受體拮抗劑的患者，在麻醉及手術時，會產生血壓急劇下降。）
(6) 藥物交付時：PTP包裝的藥物應從PTP薄板中取出後服用(有報導因誤服PTP薄板堅硬的銳角刺入食道黏膜，進而發生穿孔，並發縱隔炎等嚴重的合併症)。
(1) 有雙側或單側腎動脈狹窄的患者(見2.重要的基本注意事項)。
(2) 有高血鉀的患者(見2.重要的基本注意事項)。
(3) 有肝功能障礙的患者(有可能使肝功能惡化。並且，據推測活性代謝物坎地沙坦的清除率降低，因此應從小劑量開始服用，慎重用藥(參照【藥代動力學】項)。
(4) 有嚴重腎功能障礙的患者(由於過度降壓，有可能使腎功能惡化，因此1日1次，從2mg開始服用，慎重用藥)。
(5) 有藥物過敏史的患者。
(6) 老年患者(參照【老年患者用藥】項)。
2． 重要的基本注意事項
(1) 有雙側或單側腎動脈狹窄的患者，服用腎素-血管緊張素-醛固酮系統藥物時，由於腎血流和濾過壓的降低可能會使腎功能危險性增加，除非被認為治療必需，應儘量避免服用本藥。
(2) 由於可能加重高血鉀，除非被認為治療必需，有高血鉀的患者，儘量避免服用本藥。另外，有腎功能障礙和不可控制的糖尿病，由於這些患者易發展為高血鉀，應密切注意血鉀水平。
(3) 由於服用本製劑，有時會引起血壓急劇下降，特別對下列患者服用時，應從小劑量開始，增加劑量時，應仔細觀察患者的狀況，緩慢進行。
a. 進行血液透析的患者。
b. 嚴格進行限鹽療法的患者。
c. 服用利尿降壓藥的患者(特別是最近開始服用利尿降壓藥的患者)。
d.低鈉血症的患者。
e.腎功能障礙的患者。
(4) 因降壓作用，有時出現頭暈、蹣跚，故進行高空作業、駕駛車輛等操縱時應注意。
(5) 手術前24小時最好停止服用。（由於對腎素-血管緊張素系統的抑制作用，服用血管緊張素受體拮抗劑的患者，在麻醉及手術時，會產生血壓急劇下降。）
(6) 藥物交付時：PTP包裝的藥物應從PTP薄板中取出後服用(有報導因誤服PTP薄板堅硬的銳角刺入食道黏膜，進而發生穿孔，並發縱隔炎等嚴重的合併症)。
孕婦及哺乳期婦女用藥
在圍產期及哺乳期大白鼠灌胃給予本製劑後，可看到10mg/Kg/日以上給藥組，新生仔腎盂積水的發生增多，另外也有報導，在妊娠中期和晚期，給予血管緊張素轉換酶抑制劑的高血壓患者，出現羊水過少症，胎兒、新生兒死亡，新生兒低血壓，腎衰，高鉀血症，頭顱發肓不良，以及可能由於羊水過少，引起四肢攣縮，顱面畸形等。孕婦或有妊娠可能的婦女禁用本藥。
在灌胃給予圍產期以及哺乳期大白鼠本製劑後，10mg/Kg/日以上給藥組，可看到新生仔腎盂積水的發生增多。另外僅在大白鼠妊娠末期或哺乳期給予本製劑時，在300mg/Kg/日給藥組，新生仔腎盂積水增多。哺乳期婦女避免用藥，必須服藥時，應停止哺乳。
在灌胃給予圍產期以及哺乳期大白鼠本製劑後，10mg/Kg/日以上給藥組，可看到新生仔腎盂積水的發生增多。另外僅在大白鼠妊娠末期或哺乳期給予本製劑時，在300mg/Kg/日給藥組，新生仔腎盂積水增多。哺乳期婦女避免用藥，必須服藥時，應停止哺乳。
兒童用藥
對兒童用藥的安全性尚未確定(無使用經驗)。
老年用藥
一般認為對老年人不應過度地降壓(有可能引起腦梗塞等)。應在觀察患者的狀態下慎重服用。
藥物相互作用
注意並用（合併用藥時應注意）
藥物過量
症狀：
基於藥理學角度考慮，藥物過量的主要表現可能為症狀性低血壓和頭暈。據個例報導，服用劑量達672mg的坎地沙坦西酯，患者能正常康復。
處理：
如果發生症狀性低血壓，應進行對症治療和監控生命體徵。患者應仰臥同時抬高雙腿。若效果不顯著，應輸液（如等滲鹽水）以增加血漿容量。若以上方法效果均不顯著，可以服用擬交感神經藥。坎地沙坦不能通過血液透析清楚。
基於藥理學角度考慮，藥物過量的主要表現可能為症狀性低血壓和頭暈。據個例報導，服用劑量達672mg的坎地沙坦西酯，患者能正常康復。
處理：
如果發生症狀性低血壓，應進行對症治療和監控生命體徵。患者應仰臥同時抬高雙腿。若效果不顯著，應輸液（如等滲鹽水）以增加血漿容量。若以上方法效果均不顯著，可以服用擬交感神經藥。坎地沙坦不能通過血液透析清楚。
藥理毒理
坎地沙坦西酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦。坎地沙坦為血管緊張素II AT1受體拮抗劑，通過與血管平滑肌AT1受體結合而拮抗血管緊張素II的血管收縮作用，從而降低末梢血管阻力。另有認為：坎地沙坦可通過抑制腎上腺分泌醛固酮而發揮一定的降壓作用。
在高血壓患者進行的試驗顯示：患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高；本品2～8mg每日1次連續用藥，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分數、腎血管阻力、腎血流量、腎小球濾過率無明顯影響；對有腦血管障礙的原發性高血壓患者，對腦血流量無影響。
在高血壓患者進行的試驗顯示：患者多次服用本品可致血漿腎素活性、血管緊張素Ⅰ濃度及血管緊張素Ⅱ濃度升高；本品2～8mg每日1次連續用藥，可使收縮壓、舒張壓下降，左室心肌重量、末梢血管阻力減少，而對心排出量、射血分數、腎血管阻力、腎血流量、腎小球濾過率無明顯影響；對有腦血管障礙的原發性高血壓患者，對腦血流量無影響。
藥代動力學
1.血藥濃度
對原發性高血壓患者8例(38～68歲)，1日1次，4mg早飯後首次服藥，然後，停藥1天，再連續7天反覆服藥時，血液中均檢出活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-Ⅱ，但幾乎未檢出原形藥物。第1天(初次給藥後)及第9天(7天反覆服藥後)坎地沙坦的血藥濃度如下圖所示。服藥4～6小時達峰值後，緩慢下降。
對老年原發性高血壓患者(65～70歲)6例，1日1次，4mg早飯後首次服藥，然後停藥1天，再連續7天反覆服藥時，血藥濃度與原發性高血壓患者幾乎看不到差異。另外，伴有腎功能障礙(血清肌酐0.6～3.6mg/dl)的高血壓患者18例以及伴有肝功能障礙(ICGR15：15.0～28.0%)的高血壓患者8例，1日1次，同樣服用4mg時，其血藥濃度與原發性高血壓患者幾乎看不到差異。
[用血中坎地沙坦濃度測定值解析總體藥代動力學]
健康成年男性共168例，原發性高血壓以及老年原發性高血壓患者共30例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，總計224例，所得到的2886點的血中坎地沙坦濃度測定值，研究了性別、年齡、體重、肝功能指標(GOT、GPT)、腎功能指標(血清肌酐、BUN)、血中白蛋白值以及有無高血壓幾項與坎地沙坦的清除率、分布容積和相對生物利用度的相關性，其結果被推定為肝功能障礙患者(GOT值]40或GPT]35)，清除率降低45%。
2.尿中排泄率
對原發性高血壓患者(38～68歲)8例，老年原發性高血壓患者(65～70歲)6例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，1日1次，4mg早飯後首次服藥，停藥1天后，再連續7天反覆給藥時，在尿中均未檢出原形藥物，活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II被排出。在服藥至24小時的尿中坎地沙坦以及M-II的總排泄率在原發性高血壓患者為11～12%，老年原發性高血壓患者為10～12%，伴有肝功能障礙的患者約為10～11%，三者之間幾乎看不到差異。伴有腎功能障礙的高血壓患者的尿中排泄率：血清肌酐大於3.0mg/dl的患者，第一天為1.1%，第9天為1.8%，血清肌酐小於1.5mg/dl的腎功能正常者，第一天為6.8%，第9天為9.3%。從以上反覆給藥時的血藥濃度、尿中排泄率來看，可認為原發性高血壓患者、老年原發性高血壓患者、伴有肝功能障礙的高血壓患者以及伴有腎功能障礙的高血壓患者都未見藥物蓄積性。
對原發性高血壓患者8例(38～68歲)，1日1次，4mg早飯後首次服藥，然後，停藥1天，再連續7天反覆服藥時，血液中均檢出活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-Ⅱ，但幾乎未檢出原形藥物。第1天(初次給藥後)及第9天(7天反覆服藥後)坎地沙坦的血藥濃度如下圖所示。服藥4～6小時達峰值後，緩慢下降。
對老年原發性高血壓患者(65～70歲)6例，1日1次，4mg早飯後首次服藥，然後停藥1天，再連續7天反覆服藥時，血藥濃度與原發性高血壓患者幾乎看不到差異。另外，伴有腎功能障礙(血清肌酐0.6～3.6mg/dl)的高血壓患者18例以及伴有肝功能障礙(ICGR15：15.0～28.0%)的高血壓患者8例，1日1次，同樣服用4mg時，其血藥濃度與原發性高血壓患者幾乎看不到差異。
[用血中坎地沙坦濃度測定值解析總體藥代動力學]
健康成年男性共168例，原發性高血壓以及老年原發性高血壓患者共30例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，總計224例，所得到的2886點的血中坎地沙坦濃度測定值，研究了性別、年齡、體重、肝功能指標(GOT、GPT)、腎功能指標(血清肌酐、BUN)、血中白蛋白值以及有無高血壓幾項與坎地沙坦的清除率、分布容積和相對生物利用度的相關性，其結果被推定為肝功能障礙患者(GOT值]40或GPT]35)，清除率降低45%。
2.尿中排泄率
對原發性高血壓患者(38～68歲)8例，老年原發性高血壓患者(65～70歲)6例，伴有腎功能障礙的高血壓患者18例，伴有肝功能障礙的高血壓患者8例，1日1次，4mg早飯後首次服藥，停藥1天后，再連續7天反覆給藥時，在尿中均未檢出原形藥物，活性代謝物坎地沙坦以及非活性代謝物M-II被排出。在服藥至24小時的尿中坎地沙坦以及M-II的總排泄率在原發性高血壓患者為11～12%，老年原發性高血壓患者為10～12%，伴有肝功能障礙的患者約為10～11%，三者之間幾乎看不到差異。伴有腎功能障礙的高血壓患者的尿中排泄率：血清肌酐大於3.0mg/dl的患者，第一天為1.1%，第9天為1.8%，血清肌酐小於1.5mg/dl的腎功能正常者，第一天為6.8%，第9天為9.3%。從以上反覆給藥時的血藥濃度、尿中排泄率來看，可認為原發性高血壓患者、老年原發性高血壓患者、伴有肝功能障礙的高血壓患者以及伴有腎功能障礙的高血壓患者都未見藥物蓄積性。
貯藏
常溫（10~30℃）保存。
包裝
鋁塑泡罩包裝，7片×1板。
有效期
36個月。
執行標準
進口藥品註冊標準JX20000248
批准文號
(1)4mg：國藥準字J20110011
(2)8mg：國藥準字J20110008
(2)8mg：國藥準字J20110008
生產企業
武田藥品工業株式會社
包裝企業
天津武田藥品有限公司
核准日期
2007年1月29日
修訂日期
2009年9月21日 2011年2月1日 2012年10月16日
