心肌生物鐘基因變異與SUNDS發病機制的新探索

《心肌生物鐘基因變異與SUNDS發病機制的新探索》是依託中山大學，由成建定擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：心肌生物鐘基因變異與SUNDS發病機制的新探索
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：成建定
• 依託單位：中山大學

中文摘要

我們業已闡明了部分青壯年不明原因夜間睡眠中猝死綜合徵（SUNDS）的分子病因，但至今仍有約80%的SUNDS難於捕獲到原發病因。新近的重大科學發現揭示心肌電穩定性與睡眠、代謝、呼吸等生物節律一樣受生物鐘基因的複雜調控。我們認為，具有顯著生物節律特徵（猝死於夜間睡眠，突發心電失穩）的SUNDS中應蘊含豐富的生物鐘基因致病突變信息。為突破SUNDS病因研究瓶頸，與國際同行搶占疾病信息發掘的先機，擬在前期建立的心臟離子通道基因病變譜的基礎上，發掘SUNDS生物鐘基因的遺傳變異資源，篩選出可疑分子病因；在人源性誘導多能幹細胞分化心肌中研究突變體的細胞電生理功能，確立致病突變體；在轉基因小鼠動物整體水平探索功能表型顯著異常的突變體的致病機制。籍此，以期發現SUNDS新的易感基因，豐富SUNDS的分子病變譜，為進一步解析SUNDS的發生機制、完善其分子病理學診斷、探尋其綜合防治方法提供科學依據。

結題摘要

本項目首次從生物鐘節律角度探尋了中國人青壯年不明原因夜間睡眠中猝死（SUNDS）的流行病學特徵及分子病因。利用豐富的病例資源，我們開展了持續的流行病學監測，研究表明南粵地區SUNDS的發生數較恆定，維持在1-2人/10萬/年；來自海南、雲南、香港、台灣的人群在南粵地區可能具有更高的SUNDS猝死風險；SUNDS異常高發於3-6月份，以夜間睡眠中猝死、凌晨或白天被發現死亡為主要表現，死亡高峰季節與雨季氣溫劇變期一致，論證了SUNDS猝死的發生存在明顯的生物鐘節律。在長QT綜合徵（LQTS，以白天、運動中猝死為主要生物節律特點）易感基因NOS1AP多態性變異與SUNDS的相關性研究中發現，rs12567209少見等位基因A、rs10918594, rs12143842, rs16847548, rs12567209 及rs10494366等五個多態位點的單倍型GCTAT及GTCGT在SUNDS發生中起保護作用；從分子流行病學角度高度提示了SUNDS發生具有靜息、睡眠中猝死的生物鐘節律，與LQTS為代表的白天、運動中猝死生物節律相區別。在SUNDS分子遺傳學研究中，在兒茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）及致心律失常性右室心肌病（ARVC）易感基因RyR2基因的突變熱點區未發現致病突變，與猝死密切相關的RyR2多態G1886S與SUNDS的發生無相關；這些結果強烈提示，SUNDS猝死可能與CPVT及ARVC猝死無明顯相關，再次論證到SUNDS的發生不具有運動性猝死的生物鐘節律特徵。在生物鐘基因的掃描中，已發現Per3的長度多態性與SUNDS的發生相關，暫未發現Clock、Bmal1、Per1、Per2、Per3、Cry1、Cry2基因的已知致病突變。通過本研究，進一步豐富了SUNDS的病例資源庫、流行病學基礎數據及生物鐘節律相關的分子遺傳學研究數據；進一步論證了SUNDS的發生具有明顯的生物鐘節律，為SUNDS的防治提供了研究基礎及科學依據；也為我們下一步探尋SUNDS的分子病因及猝當機制提供了新方向。