硝苯地平

硝苯地平，又名1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯，是一種二氫吡啶類鈣拮抗劑，用於預防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。對呼吸功能沒有不良影響，故適用於患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛患者，其療效優於β受體拮抗劑。還適用於各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由於能降低後負荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜於長期服用。

基本介紹

• 藥品名稱：硝苯地平
• 外文名：Nifedipine
• 別名：尼非地平；利心平；硝苯啶
• 藥品類型：基本藥物
• 化學式：C17H18N2O6
• 分子量：346.335
• 外觀：黃色結晶固體
• 密度：1.27 g/cm
• 熔點：171 至 175 ℃
• 沸點：475.3 ℃
• 水溶性：幾乎不溶
• CAS登錄號：21829-25-4
• EINECS登錄號：244-598-3
• 安全性描述：S26；S36
• 危險性符號：R22；R36/37/38
• 危險性描述：Xn,Xi

歷史發展

1975年12月，德國Bayer公司開發了硝苯地平，先後在意、英、法、德、日、巴西等國上市。

1991年12月，硝苯地平控釋製劑在中國批准生產。

使用情況

硝苯地平可以用於治療高血壓、心絞痛等疾病，除此之外，目前臨床上還用硝苯地平治療泌尿繫結石絞痛、兒童神經性尿頻、膽絞痛和胃腸痙攣等病症。

化合物簡介

基本信息

中文名稱：硝苯地平

中文別名：1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯

英文名稱：nifedipine

CAS號：21829-25-4

分子式：C₁₇H₁₈N₂O₆

結構式：

結構式

分子量：346.335

精確質量：346.11600

PSA：110.45000

LogP：3.02760

物化性質

外觀與性狀：黃色結晶固體，無臭，無味,遇光不穩定。在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。

密度：1.271g/cm

熔點：171-175 °C

沸點：475.3ºC at 760 mmHg

閃點：241.2ºC

折射率：1.584

定性：常溫常壓下穩定

儲存條件：通風低溫乾燥,與庫房食品原料分開存放

蒸汽壓：2.68E-08mmHg at 25°C

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302

海關編碼：2933290090

WGK Germany：1

危險類別碼：R22；R36/37/38

安全說明：S26；S36

RTECS號：US7975000

危險品標誌：Xn；Xi

生產方法

將鄰硝基苯甲醛、乙醯乙酸甲酯、甲醇、氨水一起回流反應,然後冷凍、結晶，過濾得硝苯地平粗品。粗品用甲醇重結晶即得成品，收率50%。

用途

1.選擇性抑制心肌細胞膜的鈣內流，阻斷心肌細胞興奮-收縮偶聯，減弱心肌收縮力減少心肌能量及氧的消耗，通過防止鈣超負荷直接保護心肌細胞。

2.抑制血管，支氣管和子宮平滑肌的興奮-收縮偶聯，擴張全身血管（包括肺、肝、腎、腦、股及腸系膜動脈）和冠脈。其擴張血管平滑肌的機制較複雜

1）阻止鈣內流

2）阻礙細胞壁內鈣的釋放

3）阻斷血管膜上α-腎上腺能受體

4）抑制磷酸二酯酶的活性

5）與鈣調節素相作用

6）激活Na，K，ATP酶

7）激活鈣離子泵

3.抑制血小板聚集硝苯地平在濃度50μg/mL時能抑制ADP和膠原誘導的人血小板聚集。

藥典標準

【鑑別】（1)取本品約25mg，加丙酮1mL溶解，加20%氫氧化鈉溶液3〜5滴，振搖，溶液顯橙紅色。(2)取本品適量，加三氯甲烷2mL使溶解，加無水乙醇製成每1mL約含15µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄IV A)測定，在237nm的波長處有最大吸收，在320〜355nm的波長處有較大的寬幅吸收。(3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集469圖）一致。

【檢査】有關物質：避光操作。取本品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液，作為供試品溶液；另取2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯（雜質I ）對照品與2,6-二甲基-4-(2-亞硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯（雜質Ⅱ)對照品，精密稱定，加甲醇溶解並定量稀釋製成每1mL中各約含10µg的混合溶液，作為對照品貯備液；分別精密量取供試品溶液與對照品貯備液各適量，用流動相定稀釋製成每1mL中分別含硝苯地平2µg、雜質Ⅰ1µg與雜質Ⅱ1µg的混合溶液，作為對照溶液。照高效液相色譜法（附錄Ⅴ D)試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水（60 : 40）為流動相；檢測波長為235mn。取硝苯地平對照品、雜質I對照品與雜質II對照品各適鉍，加甲醉溶解並稀釋製成每1mL中各約含lmg，10µg與10µg的混合溶液，取20µL，注入液相色進儀，雜質I峰、雜質Ⅱ峰與硝苯地平峰之間的分離度均應符合要求。取對照溶液20µL，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使硝苯地平色譜峰的峰高約為滿量程的50%；在精密量取供試品溶液與對照溶液各20µg量，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質1峰、雜質Ⅱ峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.1%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中硝苯地平峰面積（0.2%)；雜質總量不得過0.5%。乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅶ L）。熾灼殘渣 取本品1.0 g，依法檢查（附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.1%。重金屬 取熾灼殘液項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

【含最測定】取本品約0.4g，精密稱定，加無水乙醇50mL，微溫使溶解，加高氯酸溶液（取70%高氯酸8.5mL，加水至100mL）50mL、鄰二氮菲指示液3滴，立即用硫酸鈰滴定液 (0.1mol/L）滴定，至近終點時，在水浴中加熱至50℃左右，繼續級緩漓定至橙紅色消失，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL硫酸鈰滴定液（0.1mol/L）相當於17.32mg的C₁₇H₁₈N₂O₆。

【類別】鈣通道阻滯藥。

【貯藏】遮光，密封保存。

藥物說明

藥理學

具有抑制Ca內流作用，能鬆弛血管平滑肌，擴張冠狀動脈，增加冠脈血流量，提高心肌對缺血的耐受性，同時能擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而使血壓下降。小劑量擴張冠狀動脈時並不影響血壓，為較好的抗心絞痛藥。用作抗高血壓藥，沒有一般血管擴張劑常有的水鈉瀦留和水腫等不良反應。口服吸收良好，經10分鐘生效，1〜2小時達最大效應，作用維持6〜7小時。舌下含服作用較口服迅速。噴霧給藥10分鐘即出現降壓作用，經1小時療效最顯著，約3小時後血壓回升（個別可持續11小時）。靜脈注射10分鐘內可降低血壓21%-26%。

適應症

用於預防和治療冠心病心絞痛，特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致心絞痛。對呼吸功能沒有不良影響，故適用於患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛患者，其療效優於β受體拮抗劑。還適用於各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。由於能降低後負荷，對頑固性充血性心力衰竭亦有良好療效，宜於長期服用。

用法和用量

由於劑型及規格不同，用法用量請仔細閱讀藥品說明書或遵醫囑。

不良反應

不良反應一般較輕，初服者常見面部潮紅，其次有心悸、竇性心動過速。個別有舌根麻木、口乾、發汗、頭痛、噁心、食欲不振等。

禁忌症

妊娠期婦女禁用。

注意事項

低血壓患者慎用。

藥物相互作用

①與其他降壓藥同用可致血壓過低。②與β受體拮抗劑同用可導致血壓過低、心功能抑制，心力衰竭。③突然停用β受體拮抗劑治療而啟用本品,偶可發生心絞痛, 須逐步遞減前者用量。④與蛋白結合率高的藥物如雙香豆素、洋地黃、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等合用時，這些藥的游離濃度常發生改變。⑤與硝酸酯類合用，治療心絞痛作用可增強。⑥與西咪替丁等合用時本品的血藥濃度峰值增高，須注意調節劑量。

製劑

片劑：5mg、10mg

藥代動力學

該藥品口服後，胃腸道吸收良好，達90%左右。蛋白結合率約為90%，口服30分鐘血藥濃度達峰值，舌下或嚼碎服達峰時間則提前。在10至30mg劑量範圍內隨著劑量增加而增高，但是不受藥型和給藥途徑的影響。口服15分鐘起效，1至2小時作用達高峰，作用持續4至8小時。呈雙相，t_1/2α為2.5至3小時，t_1/2β為五小時。

硝苯地平在肝臟代謝，產生無活性代謝產物，80%經腎排出，20%隨著糞便排出。緩釋片口服後，血藥濃度在1.6至4小時達峰，藥-時曲線平緩長久；每服用一次，可以維持最低有效血藥濃度為10ng/ml以上的時間達12小時。控釋片口服後，血藥濃度逐漸增加，約6小時達平台；波動小，則可維持24小時。

風險提示

　2013年12月18日，《美國醫學會雜誌》上發表了一篇研究文章，提示鈣通道阻滯劑（比如硝苯地平）與克拉黴素可能發生藥物相互作用而引起急性腎損傷。

片劑

硝苯地平片

功能主治

1. 心絞痛：變異型心絞痛；不穩定型心絞痛；慢性穩定型心絞痛。

2. 高血壓(單獨或與其他降壓藥合用)。

用法用量

1. 硝苯地平的劑量應視患者的耐受性和對心絞痛的控制情況逐漸調整。過量服用硝苯地平可導致低血壓。

2. 從小劑量開始服用，一般起始劑量10mg/次，一日3次口服；常用的維持劑量為口服10～20mg/次，一日3次。部分有明顯冠脈痙攣的患者，可用至20～30mg/次，一日3～4次。最大劑量不宜超過120mg/日。如果病情緊急，可嚼碎服或舌下含服10mg/次，根據患者對藥物的反應，決定再次給藥。

3. 通常調整劑量需7～14天。 如果患者症狀明顯，病情緊急，劑量調整期可縮短。根據患者對藥物的反應、發作的頻率和舌下含化硝酸甘油的劑量，可在3天內將硝苯地平的用量從10～20mg調至30mg/次，一日3次。

4. 在嚴格監測下的住院患者，可根據心絞痛或缺血性心律失常的控制情況，每隔4～6小時增加1次，每次10mg。

不良反應

1. 常見服藥後出現外周水腫（外周水腫與劑量相關，服用60mg/日時的發生率為4%，服用120mg/日則為12.5%）；頭暈；頭痛；噁心；乏力和面部潮紅（10%）。一過性低血壓（5%），多不需要停藥（一過性低血壓與劑量相關，在劑量<60mg/日時的發生率為2%，而120mg/日的發生率為5%）。個別患者發生心絞痛，可能與低血壓反應有關。還可見心悸；鼻塞；胸悶；氣短；便秘；腹瀉；胃腸痙攣；腹脹；骨骼肌發炎；關節僵硬；肌肉痙攣；精神緊張；顫抖；神經過敏；睡眠紊亂；視力模糊；平衡失調等（2%）。暈厥（0.5%），減量或與其他抗心絞痛藥合用則不再發生。

2. 少見貧血；白細胞減少；血小板減少；紫癜；過敏性肝炎；齒齦增生；抑鬱；偏執；血藥濃度峰值時瞬間失明；紅斑性肢痛；抗核抗體陽性關節炎等（<0.5%）。

3. 可能產生的嚴重不良反應：心肌梗死和充血性心力衰竭發生率4%；肺水腫的發生率2%；心律失常和傳導阻滯的發生率各小於0.5%。

4. 本品過敏者可出現過敏性肝炎、皮疹，甚至剝脫性皮炎等。

禁忌：對硝苯地平過敏者禁用。

注意事項

1. 低血壓。絕大多數患者服用硝苯地平後僅有輕度低血壓反應，個別患者出現嚴重的低血壓症狀。這種反應常發生在劑量調整期或加量時，特別是合用β-受體阻滯劑時。在此期間需監測血壓，尤其合用其他降壓藥時。

2. 芬太尼麻醉接受冠脈旁路血管移植術（或者其他手術）的患者，單獨服用硝苯地平或與β-受體阻滯劑合用可導致嚴重的低血壓，如條件許可應至少停藥36小時。

3. 心絞痛和/或心肌梗死。極少數患者，特別是嚴重冠脈狹窄患者，單獨服用硝苯地平或與β-受體阻滯劑合用可導致嚴重的低血壓，如條件許可應至少停藥36小時。

4. 外周水腫。10%的患者發生輕中度外周水腫，與動脈擴張有關。水腫多初發於下肢末端，可用利尿劑治療。對於伴充血性心力衰竭的患者，需分辯水腫是否由於左室功能進一步惡化所致。

5. β-受體阻滯劑"反跳"症狀。突然停用β-受體阻滯劑而啟用硝苯地平，偶可加重心絞痛。須逐步遞減前者用量。

6. 充血性心力衰竭。少數接受β-受體阻滯劑的患者開始服用硝苯地平後可發生心力衰竭，嚴重主動脈狹窄患者危險更大。

7. 對診斷的干擾 套用本品時偶可有鹼性磷酸酶、肌酸磷酸激酶、乳酸脫氫酶、門冬氨酸氨基轉移酶和丙氨酸氨基轉移酶升高，一般無臨床症狀，但曾有報導膽汁淤積和黃疸；血小板聚集度降低，出血時間延長；直接Coomb實驗陽性伴/不伴溶血性貧血。

8. 肝腎功能不全、正在服用β-受體阻滯劑者應慎用，宜從小劑量開始，以防誘發或加重低血壓，增加心絞痛、心力衰竭、甚至心肌梗死的發生率。慢性腎衰患者套用本品時偶有可逆性血尿素氮和肌酐升高，與硝苯地平的關係不夠明確。

9. 長期給藥不宜驟停，以避免發生停藥綜合症而出現反跳現象。

成份

本品主要成份硝苯地平。

性狀

本品為糖衣片，除去糖衣後顯黃色。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1. 無詳盡的臨床研究資料。臨床上有硝苯地平用於高血壓的孕婦。

2. 硝苯地平可分泌入乳汁，哺乳婦女應停藥或停止哺乳。

老年用藥

硝苯地平在老年人的半衰期延長，套用時注意調整劑量。

藥物相互作用

1. 硝酸酯類。與本品合用控制心絞痛發作，有較好的耐受性。

2. β-受體阻滯劑。絕大多數患者合用本品有較好的耐受性和療效，但個別患者可能誘發和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛。

3. 洋地黃。本品可能增加血地高辛濃度，提示在初次使用、調整劑量或停用本品時應監測地高辛的血藥濃度。

4. 蛋白結合率高的藥物，如雙香豆素類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等與本品同用時，這些藥的游離濃度常發生改變。

5. 西咪替丁與本品同用時本品的血漿峰濃度增加，注意調整劑量。

藥理作用

（1）本品能同時舒張正常供血區和缺血區的冠狀動脈，拮抗自發的或麥角新鹼誘發的冠狀動脈痙攣，增加冠狀動脈痙攣病人心肌氧的遞送，解除和預防冠狀動脈痙攣。

（2）本品可抑制心肌收縮，降低心肌代謝，減少心肌耗氧量。

（3）本品能舒張外周阻力血管，降低外周阻力，可使收縮血壓和舒張血壓降低，減輕心臟後負荷。

（4）本品可延緩離體心臟的竇房結功能和房室傳導；整體動物和人的電生理研究未發現本品有延緩房室傳導、延長竇房結恢復時間和減慢竇房結率的作用。